165112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N'-piperonil-N'-(3,7,11-trimetil-2,6,10-dodekatrienil)- piperazin cisz-transz izomerjei és sói előállítására
165112 A vizsgált vegyületek izolált tengerimalac-ileumon nem váltanak ki acetilkolin- és hisztamin-ellenes hatást, illetőleg a gátló hatás csak az összehasonlító vegyületek EDS0 -értékénél (atropinszulfát: 0,0067 ml, difenilhidramin: 0,0077/ml) legalább százszor na- 5 gyobb dózisban jelentkezik. Az új vegyületek a báriumkloriddal kiváltott görcsök vizsgálata során papaverinszerű görcsoldó hatást fejtenek ki. Az új vegyületek hatásos koncentrációja l-lOy/ml, azaz gyakorlatilag azonos az össze- 10 hasonlító anyagként felhasznált papaverin megfelelő értékével. 80 mg/kg mennyiségű klóralózzal narkotizált macskákon a vizsgált vegyületek még igen nagy (100 mg/kg-os) dózisban sem befolyásolják észrevehetően a 15 vérnyomást és a légzést. A vizsgált vegyületek patkányokon, a négy óráig tartó Shay-vizsgálat szerint jelentős gyomorsavszekréció-gátló hatást fejtenek ki. A vegyületek intraduodenális adagoláskor észlelhető ED50 értékeit az 1. 20 táblázatban közöljük. A találmány szerint előállított vegyületek 50-200 mg/kg-os intraperitoneális dózisban nagymértékben gátolják a patkányokon kísérletesen kiváltott gyomorfekélyt (reserpin-ulcus, immobilizációs ulcus, fenil- 25 butazon-ulcus, Shay-féle ulcus-vizsgálat). A vegyületek 50-200 mg/kg-os orális dózisban fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A vegyületek egéren, oxotremorin-kísérlétben, valamint patkányon, chromodacryorrhea kísérletben 200 mg/kg-os intraperitoneális dózisban sem fejtenek ki antikolinerg hatást. Ugyanebben a kísérletben az antropin-szulfát már 0,5-1 mg/kg-os intraperitoneális dózisban is igen nagy hatást fejt ki. Egyéb farmakológiai kísérleteket is végeztünk, ezekben azonban nem tudtunk jelentős aktivitást kimutatni. Amint az 1. táblázat adataiból kitűnik, a 2,2'-bipiridin és atropin-szulfát összehasonlító anyagok toxicitása orális adagolás esetén viszonylag nagy érték, míg az (I) képletű vegyületek orális adagolás esetén igen kevéssé toxikusak. Megjegyezzük, hogy a vizsgált vegyületek közül abszolút értékben az atropin-szulfát összehasonlító anyag rendelkezik a legnagyobb aktivitással, az alkalmazott dózisokban azonban az atropin-szulfát nem kívánt antikolinerg mellékhatásokat vált ki (például pupillatágulást okoz). A 2,2'-bipiridin és az (I) képletű vegyületek hatáserőssége megközelíti az antropinszulfátét, ugyanakkor az (I) képletű vegyületek gyakorlatilag mellékhatásmentesek. Az (I) képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói a szabad bázisokéval azonos aktivitással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. táblázat Vegyület Akut toxicitás egéren LD50 mg/kg i.p. p.o. Gyomorsavszekréció-gátlás patkányon (Shay-módszer), EDS0 mg/kg i. d. térfogat szabad savtermelés (I) képletű vegyület a) transz—C2 —C 3 ,transz—C 6 —C 7 b) cisz-C2 -C 3 ,transz-C 6 -C 7 c) a)+b) izomer keveréke d) cisz-C2 -C 3 ,cisz-C 6 -C 7 d) transz-C2 -C 3 ,cisz-C 6 -C 7 f) d)+e) izomer keveréke g) a)+b)+d)+e) izomer keveréke atropin-szulfát 2'2'-bipiridin 300 14 9 600 26 15 400 2000 20 14 500 26 15 250 10 6 350 2000 20 13 400 2000 16 9 200 800 2,5-5 2,5 250 330 10 10 1. példa N1 -piperonil-N 4 -3,7,l l-trimetil-2,6,10-dodekatri- ! enil)-piperazin (négy izomer elegye) 45 mmol N-piperonil-piperazin és 5 g trietilamin 55 60 ml benzollal készített oldatába keverés közben, 0 C°-on 45 mmól l-bróm-3,7,ll-trimetil-2,6,10-dodekatrién (négy izomert tartalmazó, Farnesol kereskedelmi nevű termék) 10 ml benzollal készített oldatát csepegtetjük. 60 A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a kivált trietilammómumbromid csapadékot leszűrjük. A benzolos oldatot vízzel, majd káliumkarbonátoldattal mossuk, végül káliumkarbonát fölött szárítjuk. A benzolt csökkentett nyomáson lepároljuk, a 55 nyers, olajos maradékot acetonban oldjuk, és az oldatot 5—8 C°-on kis fölöslegben vett 37%-os sósavoldattal kezeljük. A kivált hidroklorid-sót leszűrjük, acetonnal és abszolút etanollal mossuk. A megfelelő bázist szilikagél-oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. Az egyes frakciók tisztaságát vékonyrétegkromatográfiás és gázkromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A szilikagélen, 1:1 arányú acetiletát-petroléter eleggyel végzett kromatografálás során három folt különül el. A gázkromatográfiás elemzés három csúcsot mutat ki, amely négy izomer jelenlétére utal. A színtelen, olajos, tiszta termék NMR-spektrumá-2
