165098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biszfenoxi-ecetsav- és biszfenoxi-malonsav- származékok előállítására

11 165098 12 ba nem lépnek. Ilyen anyagok például a víz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilénglikol, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. Parenterális alkalmazásra különösen alkalmasak az oldatok, előnyösen az olajos vagy vizes 5 oldatok, valamint a szuszpenziók, emulziók és az implantációs anyagok. Enterális alkalmazásra megfelelőek a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek és kúpok, topikális alkalmazásra pedig a kenőcsök, krémek vagy púderszerű porok. A megadott 10 készítmények adott esetben sterilizálhatok vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így csúsztatókat, konzerválóanyagokat, stabilizálóanyagokat, nedvesftőszereket, emulgátorokat, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókat, pufferanyagokat, színezékeket, íz- 15 és/vagy illetanyagokat. Az anyagok előnyös dózisa dózisegységenként 10 és 100 mg között van. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. 20 1. példa a) 9,2 g nátriumot 500 ml abszolút etanolban oldunk. A kapott oldathoz keverés közben 70,8 g 25 4-pipiridino-fenolt [l-(p-hidroxifenil)-piperidint] majd 31,4 g diklór-ecetsav-etilésztert adunk és az elegyet 20 órán át forraljuk. Intermedierként 2-(4-piperidinofenoxi)-2-klór-ecetsav-etilészter képződik, ezt azonban nem különítjük el. Ezután szokásos módon 30 feldolgozzuk a reakcióelegyet, azaz a rekacióelegyet lehűtjük, bepároljuk, vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot nátrium-hidrogénkarbonát vizes oldatával és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, az étert ledesztilláljuk, majd a nyers termé- 35 ket desztilláció vagy kristályosítás útján tisztítjuk, és így bisz(4-piperidino-fenoxi)-ecetsav-etilésztert kapunk. A termék etanol és aceton elegyéből kikristályosított dihidrokloridjának olvadáspontja 208 °C. Termelési hányad: 70%. Diklór-ecetsav-etilészter he- 40 lyett használható dibróm-ecetsav-etilészter is. Analóg módon állíthatók elő 4-pirrolidino-fenolból (előállítása p-anizidin és 1,4-dibróm-bután reagáltatásával, majd a kapott 4-pirrolidino-anizol hidrogénbromiddal végzett kezeié- 45 sével történik), 2-klór-4-piperidino-fenolból (olvadáspontja 90-92 °C, előállítása a 2-klór-4-amino-anizol és 1,5-dibróm-pentán reagáltatásával, majd a kapott 2-klór-4-piperidino-anizol - olvadáspontja 68—69 50 °C — hidrogénbromiddal végzett kezelésével történik), 3-klór-4-piperidino-fenolból (olvadáspontja 89 °C, előállítása a következő: 3-nitro-4-bróm-anizolt piperidinnel reagáltatunk, majd a kapott 3-nitro-4-pi- 55 peridino-anizolt diazotáljuk, Sandmeyer-reakcióval 3-klór-4-piperidino-anizollá alakítjuk és végül az éterkötést hidrogénbromiddal felhasítjuk), 4-izoindolino-fenolból [olvadáspontja 215 °C, előállítása p-amizidin és o-xililén-dibromid reagáltatásá- 60 val, majd a kapott 2-(p-metoxifenil)-izoindolin hidrogénbromiddal végzett kezelésével történik] 4-(l-pirril)-fenolból (olvadáspontja 118-119 °C, előállítása p-amino-fenol és 2,5-dietoxi-tetrahidrofurán reagáltatásával történik), 65 diklór-ecetsav-etilészterrel vagy dibróm-ecetsav-etilészterrel reagáltatva az alábbi vegyületek: bisz(4-pirrolidino-fenoxi)-ecetsav-etilészter (dihidroklorid, olvadáspont 163—165 °C, termelési hányad 62%); bisz(2-klór-4-piperidino-fenoxi)-ecetsav-etilészter [dihidroklorid, olvadáspont 191 °C (bomlás), termelési hányad 60%]; bisz(3-klór-4-piperidino-fenoxi)-e cetsav-etilészter (olaj, termelési hányad 51%); bisz(4-izoindolino-fenoxi)-ecetsav-etilészter (olvadáspont 164-167 °C, termelési hányad 73%); bisz[4-(l-pirril)-fenoxi]-ecetsav-etilészter (olvadáspont 105—107 °C, termelési hányad 65%). b) 4,38 g bisz(4-piperidino-fenoxi)-ecetsav-etilésztert 1 g káliumhidroxiddal 25 ml etanolban 2 és fél órán át főzünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, vízzel felhígítjuk, éterrel extraháljuk és sósavval pH értékét 5-re beállítjuk. A kapott bisz(4-piperidino-fenoxi)-ecetsavról az anyalúgot leszívjuk és a savat ciklohexilaminsójává alakítjuk (olvadáspontja 182-184 °C). Termelési hányad 96%. Analóg módon a megfelelő etilészter elszappanosításával (a megadott pH értékig végzett savanyítás útján) az alábbi vegyületeket kapjuk: bisz(4-pirrolidino-fenoxi)-ecetsav (pH 5), (ciklohexilaminsó, olvadáspont 198-199 °C, termelési hányad 90%); bisz(2-klór-4-piperidino-fenoxi)-ecetsav (pH 5) (ciklohexilaminsó, olvadáspont 200—203 °C, termelési hányad 85%); bisz(3-klór-4-piperidino-fenoxi)-ecetsav (pH 5) (ciklohexilaminsó, olvadáspont 200—202 °C, termelési hányad 91%); bisz[4-(l-pirril)-fenoxi]-ecetsav (pH 4) olvadáspont 288 °C (bomlás) termelési hányad 92%). 2. példa 1,2 g nátrium-hidrid 100 ml dimetil-acetamiddal készült szuszpenziójához 10,5 g 4-izoindolino-fenolt adunk. A kapott reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 °C-ra melegítjük. 3,9 g diklór-ecetsav-etilésztert adunk hozzá és 48 órán át 160 °C-on tartjuk. Ezután az első példában ismertetett módon feldolgozzuk és kromatográfiás tisztítás után bisz(4-izoindolino-fenoxi)-ecetsav-etilésztert kapunk 164—167 °C-os olvadásponttal. Hozam: 66%. 3. példa r 3,54 g 4-piperidino-fenol és 0,46 g fémnátrium 100 ml xilollal készült elegyét 3 órán át forraljuk. Ezután az elegyet 20 °C-ra lehűlni hagyjuk, 1,57 g diklór-ecetsav-etilészter 10 ml xilollal készült oldatát adjuk hozzá, a kapott szuszpenziót forrás közben 6 órán át keverjük, majd lehűtjük és 2 ml etanollal kezeljük. A szervetlen csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így b isz(4-piperidino-fenoxi)-ecetsav-etilésztert kapunk, mely anyag dihidrokloridja 208 °C-on bomlik. Termelési hányad:51%. 6