165098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biszfenoxi-ecetsav- és biszfenoxi-malonsav- származékok előállítására
165098 9 10 kokkal, így például (4-bróm-fenoxi)-(4-piperidino-fenoxi)-e cetsavval, bisz(4-bróm-fenoxi)-malonsawal, bisz(4-szulfo-fenoxi)-ecetsawal és ezek sóival, illetve észtereivel reagáltathatok, előnyösen az oldószerként is alkalmazott VII általános képletű bázis feleslegében és/vagy egy további inert oldó- vagy szuszpendáló szer, így például benzol, dioxán, dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid jelenlétében 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten adott esetben nyomás alatt és/vagy inert gáz-atmoszférában. A VII általános képletű aminők fémszármazékai előállíthatók in situ is, például nátrium-hidriddel vagy nátrium-amiddal. Amennyiben kívánatos, valamely I általános képletű vegyületben az R2-csoport egy másik R 2 -csoporttá alakítható át. így a fentiekben ismertetett módon egy észter-csoport karboxilcsoporttá szappanosítható, vagy fordítva egy karboxilcsoport karbalkoszi-csoporttá észterezhető. Továbbá lehetséges a karboxilcsoportot dekarboxilezéssel eltávolítani, például ömlesztéssel vagy oldószerben, így például vízben; ásványi savakban, így sósavban vagy kénsavban; egy rövidszénláncú alkoholban, így etanolban; dioxánban; egy rövidszénláncú zsírsavban, így ecetsavban vagy egy szénhidrogénben, így xilolban végzett melegítéssel mintegy 20 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten. Célszerűen az átalakítandó anyagot a széndioxid-fejlődés befejeződéséig hevítjük. Bázikus nitrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyület savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható. Az átalakításnál olyan savak jönnek számításba, amelyek fiziológiailag elfogadható sót képeznek. E célra alkalmasak szerves és szervetlen savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többázisú karbonsav vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, amino-karbonsavak, szulfaminsav, benzeoesav, szalicilsav, fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán-szulfonsav, etán-diszulfonsav, 2-hidroxi-etán-szulfonsav, p-toluol-szulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsav, kénsav, salétromsav, haloidsavak, így a sósav és hidrogén-bromid, vagy foszforsavak, így az ortofoszforsav. Másrészt az I általános képletű vegyületek — ahol R1 hidrogénatomot jelent - valamilyen bázissal kezelve gyógyászatilag elfogadható fém-, illetve ammóniumsóikká alakíthatók át. Előnyös sók a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsók, továbbá szubsztitutált ammóniumsók, %y például a dimetil- és dietil-ammónium-, monoetanol-, dietanol- és trietanol-ammónium-, ciklohexil-ammónium- és dibenziletilén-diammóniumsók. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóikból erős bázisokkal, így például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal, vagy bázikus ioncserélővel, illetve fém-, és ammóniumsóikból savval, előnyösen ásványi savval, így például kénsawal vagy sósavval szabadíthatók fel. Ha az I általános képletű vegyületek optikai aszimmetriacentrumot tartalmaznak, akkor általában racemátjaik képződnek. A racemátok az irodalomból ismert módon optikai antipódjaikra szétválaszthatok, előnyösen kémiai módszerekkel. Ezek szerint például a racém elegyet optikailag aktív segédanyaggal diasztereomerekké alakítjuk, így például adott esetben az I általános 5 képletű vegyületek karboxilcsoportja egy optikailag aktív bázissal, míg aminocsoportja egy optikailag aktív savval vihető reakcióba. így például az I általános képletű vegyületek (R1 =H) diasztereomér sói előállíthatók optikailag aktív aminokkal, így 10 például kininnel, cinchonidinnel, brucinnel, cinchoninnal, MdroxiMdrindaminnal, morfinnal, 1-fenil-etilaminnal, 1-naftil-etilaminnal, feniloxi-naftil-metilaminnal, kinidinneL sztrichninnel, bázisos aminosavakkal, így lizinnel, argininnel, aminosavészterekkel, 15 míg bázikus nitrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek diasztereomér sói előállíthatók optikailag aktív savakkal, így például (+) és (—) borkősawal, dibenzoil(+) — és — (—)-borkősawal, diacetil-(+)- és — (—)-borkősawal, kámforsawal, bé-20 ta-kámfor-szulfonsavval, (+) — és — (—)-mandulasavval, (+) és — (—)almasawal, (+) — és — (—)-2-fenilvajsawal, (+)— és —(—)-dinitro-difénsawal, vagy (+) — és (—)-tejsawal. Hasonló módon előállíthatók az I általános képletű vegyületek (R1 =H) észter-diasz-25 tereomérjei optikailag aktív alkoholokkal, így például • borneollal, mentollal, vagy oktanol-2-vel. A kapott diasztereomér sók, illetve észterek oldhatóságának különbsége lehetővé teszi a szelektív kristályosítást és a keverékből a mindenkori optikailag aktív vagyületek 30 regenerálását. A racemátok kromatográfiásan is szétválaszthatok. A kromatográfiás műveleteknél használhatunk optikailag aktív hordozóanyagokat, így például borkősavat, keményítőt, nyerscukrot, cellulózt vagy acetile-35 zett cellulózt és optikailag inaktív és/vagy optikailag aktív futtatószert a tiszta enantiomerek szétválasztására vagy az optikailag inaktív hordozóanyagot, így például kovasavgélt vagy alumíniumoxidot optikailag aktív futtatószerrel kombinálva. Az optikai antipódok 40 elválaszthatók biokémiai úton is, szelektív enzimreakciók felhasználásával. így például az I általános képletű racém savakat — ahol ez esetben R1 hidrogénatomot jelent - aszimmetriás oxidáz vagy adott esetben dekarboxiláz hatásának tehetjük ki, amikor is 45 ezek az enzimek oxidáció vagy dekarboxilezés útján az egyik antipódot megsemmisítik, míg a másik változatlan marad. Lehetséges továbbá hidroláz enzimet alkalmazni a racém keverék előnyös optikai formájának elkülönítésére, ha a racém vegyület vala-50 milyen savszármazék. így például az I általános képletű észtereket - ahol R1 1—10 szénatomos alkilcsoportot jelent — hidroláz enzimmel kezeljük, akkor az egyik enantiomer szelektív módon elszappanosodik, míg a másik változatlan marad. 55 Természetesen előállíthatók ismert módon optikailag aktív vegyületek, ha olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek maguk is optikailag aktívak. Az I általános képletű vegyületek és/vagy adott esetben fiziológiailag elfogadható sóik szilárd, folyé-60 kony és/vagy félfolyékony hordozóanyagokkal összekeverve a gyógyászatban és az állatgyógyászatban hasznosíthatók. Hordozóanyagokként olyan szerves és szervetlen anyagok kerülhetnek felhasználásra, melyek parenterálisan, enterálisan vagy topikálisan 65 alkalmazhatók és az új vegyületekkel kémiai reakció-5
