165060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anthelmintikus hatású rövid szénláncú alkil-n-[5(6)-fenoxi- ill feniltio-benzimidazol-2-il]karbamátok előállítására
165060 3 hidroklorid alakjában. Az utóbbi esetben előnyös lehet, ha a reakcióelegyhez pufferként egy szerves sav alkálifémsóját adjuk hozzá. A reakciópartnerek reagáltatására 30 és 100 C° közötti hőmérséklet célszerű, a reakció időtartama 30 perc és 10 óra között ingadozhat. Melléktermékként metilmerkaptán válik szabaddá. Az alkil-(6)-fenoxi- illetve 5(6)-fenilmerkapto-2-benzimidazolil-karbamátok (I általános képletű vegyület) elkülönítése a szokásos módon történik pl. a reakcióelegyet vízzel felhígítjuk és a kivált terméket leszűriük. A b) reakcióváltozat kivitelezése céljából először valamely III általános képletű klórhangyasav-észtert adagolunk a só-alakban, célszerűen a kalciumsó alakjában jelenlevő ciánamid vizes szuszpenziójához, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét hűtéssel 40 és 60 C° között tartjuk. A kivált sötétszínű melléktermékek leszűrése után a szűrletben a VI általános képletű ciánamid -karboxiláthoz — ahol Rj jelentése a fenti-jutunk. Az így kapott VI általános képletű ciánamid-karboxilátot valamely VII általános képletű o-feniléndi-.. amin-származékkal elkeverjük és a keveréket egy ásványi sav, pl. koncentrált sósav hozzáadásával 1 és 6, előnyösen 2 és 4 közötti pH-értékre állítjuk be. A reakció lefolytatása céljából a reakciókeveréket célszerűen 30 és 100 C° között tartjuk éspedig az o-fenilén-diamin-származék reakcióképességétől függően 30 perc—10 óra hosszat. A reakciókeverék lehűtése után a kivált I általános képletű reakcióterméket szűréssel elkülönítjük és mossuk. A kündulóanyagként szolgáló VII általános képletű o-feniléndiamin-származékok valamely megfelelő VIII általános képletű amino-nitro-difeniléter redukciója útján állíthatók elő, ahol R2, R 3 , R 4 és X jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyezik. A redukciót pl. Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezéssel metanol vagy dimetilformamid oldószeres közegben 20 és 60 C közötti hőmérsékleten végezzük, vagy a redukció valamely redukálószerrel történő kezeléssel megy végbe, pl. ón(II)-klorid jégecetes oldatával, amelyet sósavgázzal telítünk. Az utóbbi esetben először a VII általános képletű feniléndiaminok és az ón kettős sóját különíthetjük el, amelyet koncentrált nátriumhidroxid-oldatos kezeléssel elbontunk. A felszabadult diamint célszerűen valamely vízzel nem elegyedő szerves oldószerben felvesszük. A VII általános képletű o-feniléndiamin-származékokat szabad amin vagy valamely savaddíciós só, mint pl. valamely alkalmas szervetlen vagy szerves savval, mint sósavval, kénsawal, ecetsavval, oxálsawal vagy hasonló savakkal készült só alakjában az előbb megadott módon valamely IV általános képletű alkil-S-metiltiokarbamid-karboxiláttal vagy valamely VI általános képletű ciánamid-karboxiláttal reagáltatjuk. A VIII általános képletű amino-nitro-difenilétereket úgy állítjuk elő, hogy valamely IX általános képletű fenolt - ahol R2, R 3 és X jelentése az I általános képletnél megadottakkal azonos — 5-klór-2-nitroarülinnal vagy — amennyiben R4 szubsz-4 tituensként klóratomot tartalmazó VIII általános képletű vegyületekről van szó — 4,5-diklór-2-nitroanilinnal, célszerűen dimetilformamidban valamely lúgos kémhatású szer, mint káliumkarbonát jelenlété-5 ben 80 C ° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten 1/2—5 órán keresztül reagáltatunk. A terméket úgy különítjük el, hogy a reakciókeveréket vízzel felhígítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük. 10 Amennyiben R2 vagy R 3 szubsztituens hidroxilcsoportot jelent a VIII általános képletű amino-nitrodifenil-éterekben, akkor olyan VIII általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R2 vagy R 3 metoxicsoportot jelent és ezeket a vegyületeket étert 15 lehasító szerekkel, pl. koncentrált hidrogénbromiddal kezeljük. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek értékes kemoterápiás gyógyszerek és beváltak paraziták okozta megbetegedések leküzdésére embereknél 20 és állatoknál. A hatóanyagok különösen hatásosak számos bélféreg típusú parazita pl. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabartia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylos-25 toma, Ascaris és Heterakis ellen. Különösen kifejezett a hatásosság a gyomor-bél-traktusban élősködő Strongylidák ellen, amelyekkel elsősorban a kérődzők vannak fertőzve. Az állatoknak ilyen élősdiekkel való fertőzöttsége nagy gazdasági károkat okoz, emiatt a 30 találmány szerinti vegyületeket főként az állatgyógyászatban alkalmazzuk. A hatóanyagokat gyógyászatilag alkalmas oldószerekkel, illetve vivőanyagokkal elkeverve perorálisan vagy szubkután adjuk be, a körülményektől függően 35 pedig az egyik vagy a másik adagolási formát részesítjük előnyben. A találmány szerinti vegyületek hatásának megállapítása céljából kemoterápiás vizsgálatot végeztünk kb. 30 kg testsúlyú juhokon, amelyeket kísérleti úton 40 Haemonchus contortus illetve Trichostrongylus colubriformis lárváival fertőztünk. A kísérleti állatokat csempézett istállófülkékben tartjuk és a fülkéket naponta alaposan megtisztítjuk. A lappangási periódus lejárta után (a fertőzés és a paraziták nemi 45 érettségének elérése közötti idő kezdődő tojáslerakási vagy lárvalerakási jelenséggel) módosított McMastereljárással Wetzel szerint [v.o. Tierärztliche Umschau 6, 209-210(1951)] a lerakott tojások számát 1 g bélsárra számítva meghatározzuk. Közvetlenül ezt 50 követően a juhokat kezeljük (rendszerint egy hatóanyaggal 4—8 állatot, legalább azonban két állatot kezelünk). Az állatoknak a hatóanyagot perorális úton, az egyik esetben szubkután is, 2,5 illetve 5 mg/kg testsúly dózisban, mindenkor 10 ml 1%-os tilóz 55 szuszpenzióban adagoljuk. A 7, 14. és 28. napon a kezelés után az előbb megadott eljárással 1 g bélsárban a tojások számát meghatározzuk és a %-os csökkenést a kezelés előtti kiindulási értékekkel összehasonlítva kiszámítjuk. 60 A következő táblázatban az előbb megadott kisér-2
