165060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anthelmintikus hatású rövid szénláncú alkil-n-[5(6)-fenoxi- ill feniltio-benzimidazol-2-il]karbamátok előállítására

165060 5 leti metodika útján meghatározott hatást szemléltetjük a találmány szerinti hatóanyagok esetében és ezt összehasonlítjuk két hasonló szerkezetű ismert vegyület hatásával. Az egyik ismert vegyület a Parbendazol [v.o. Actor, P. és munkatársai, Nature 215, pl. 321 (1967) Ross, D. Veterinary Record 82, p. 731 (1968) Johns, D. R. és munkatársai, Australian Veterinarian Journal 45, p. 460 (1969)], a másik ismert hatóanyag a Mebendazol (v.o. 2 029 637 számú Német Szövetségi Köztársaság-béli közzétételi irat). A találmány szerinti vizsgált új hatóanyagokat a következő módon jelöljük: A = metil-N-5-fenoxi-benzimidazol-2-il-karbamát B = metil-N- [5-(4-klór-fenoxi)-benzimidazol-2-il]karbamát C = metil-N-[5-(3-klór-fenoxi)-benzimidazol-2-il]karbamát D = metil-N-[5-(2-klór-fenoxi)-benzimidazol-2-il]karbamát E = metil-N-[5-(3-metoxi-fenoxi)-benzimidazol-2--il]-karbamát F = metil-N -5-fenilmerkapto-benzimidazol-2-il]karbamát. Az ismert hatóanyagokat az alábbi módon jelöltük: Vgl. 1 = Parbendazol Vgl. 2 = Mebendazol Táblázat HatóDos, cur. AlkalmazásHatás anyag min. in. mg/kg mód %-ban A 2,5 perorális 100 B 5,0 perorális 94 C 2,5 perorális 100 D 5,0 perorális 96 E 2,5 perorális 100 F 2,5 perorális 100 F 2,5 szubkután 100 Vgl.l 15,0 perorális 100 Vgl. 2 10,0 perorális 76 - 100 A táblázatból kiderül, hogy a találmány szerinti új karbamátok a hasonló szerkezetű ismert vegyületekhez képest alacsonyabb dosis curatíva előnyükkel tűnnek ki. A dosis tolerata maxima a találmány szerinti vegyületeknél mind perorális, mind szubkután adagolásnál 3200 mg/kg testsúlynál nagyobb. Az I általános képletű hatóanyagokat a kezelt esettől függően 1 kg testsúlyra számítva 0,5—50 mg/dózisokban adjuk be 1-14 napig. A perorális alkalmazáshoz tabletta, drazsé, kapszula, por, granulátum vagy paszta jön számításba. Ezek a hatóanyagok a szokásos segédanyagokkal és vivőanyagokkal mint keményítővel, cellulózporral, talkummal, magnéziumsztearáttal, cukorral, zselatin-6 nal, kalciumkarbonáttal, finomeloszlású kovasawal, karboximetilcellulózzal vagy hasonló anyagokkal együtt tartalmazzák. A parenterals alkalmazásra oldatok, pl. olajos 5 oldatok jönnek számításba, amelyeket szezámolajjal, ricinusolajjal vagy szintetikus trigliceridekkel készítünk, ezekhez adott esetben antioxidánsként tokoferolt és/vagy felületaktív anyagokat, mint szorbitán zsírsav-észtert adunk. Emellett vizes szuszpen-10 ziók jönnek számításba, amelyeket etoxilezett szorbitánzsírsav-észterek, adott esetben sűrítőszerek mint polietilénglikol vagy karboxi-metilcellulóz hozzáadásával állítunk elő. A hatóanyagok koncentrációja a találmány szerint 15 az előállított készítményekben állatgyógyászati alkalmazás esetén 2 és 20 súlyszázalék között ingadozik, míg a humángyógyászatban a hatóanyagok koncentrációja előnyösen 20 és 80 súlyszázalék között van. 20 1- példa Metil-N-(5-fenoxi-benzimidazol-2-il)-karbamát. 156 g S-metil-tiokarbamid-szulfátot 200 ml vízben oldunk, az oldathoz keverés közben 5—15 C° közötti hőmérsékleten 100 ml klórhangyasav-metüésztert va-25 lamint 340 g 25%-os nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. 20 perc keverés után a reakciókeverékhez 600 ml vizet, 100 ml jégecetet és 600 ml etanolban 102 g 3,4-diamino-difenilétert adunk. A reakcióelegyet végül 85 C°-on 90 percig keverjük, 30 miközben metilmerkaptán hasad le. A reakcióelegyet lehűlés után éjjelen át állni hagyjuk, majd a képződött metil-N-(5-fenoxi-benzimidazol-2-il)-karbamátot leszívatjuk. A kapott nyersterméket 1 liter forró jégecetben oldjuk, 2 liter metanollal kicsapjuk, amikor 116 g 35 hozammal 248 C° olvadáspontú (bomlik) tiszta termékhez jutunk. A kündulóanyagként használt 3,4-diamino-difeniléter előállítására 172,5 g 5-klór-2-nitroanilint 500 ml dimetilformamidban 94 g fenollal 150 g vízmentes 40 káliumkarbonát jelenlétében 4 óra hosszat visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítünk. Lehűtés után a reakciókeveréket 1000 ml vízzel felhígítjuk, a kivált 3-amino-4-nitro-difenilétert leszívatjuk és izopropanolos átkristályosítással tisztítjuk. Hozam: 110 g, olva-45 dáspont: 142 C°. 103 g fenti módon kapott 3-amino-4-nitro - difenilétert 800 ml dimetilformamidban Raney-nikkel segítségével 100 ata nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük, a katalizátort leszűrjük, és az oldatot 50 vákuumban bepároljuk. A képződött 3,4-diamino-difeniléter sötét színű szirupszerű massza, amelyet további tisztítás nélkül etanolban felveszünk és az előbbi reakciónál alkalmazunk. 55 2-29. példa Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2. Kündulóanyag: 3-amino-4-nitro-4'-klórdifeniléter; olvadáspontja: 135 C° 60 Köztitermék: 3,4-diamino-4'-klór-difeniléter 3