165059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített izoindolinok előállítására

165059 7 nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel kikeverjük, leszűrjük és vízzel mossuk. A maradékot még nedves állapotban 3 liter etanolból átkristályosítjuk. 54 g 129-130 C° olvadáspontú bázist kapunk, amelynek maleinátsója 184 C°-on olvad (bomlik). 4. példa N [p-(ß-piperidino-etoxi)-m-metoxi-fenil]-izoindolin 74 g p-(jS-piperidino-etoxi)-m-metoxianilint és 102 ml trietilamint oldunk fel 750 ml kloroformban, és 25 C°-on keverés közben 78 g l,2-bisz-(brómmetii)benzolnak 300 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot lehűtjük, majd további egy óra hosszat keverjük. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomás alkalmazása mellett ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elkeverjük, szűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 61 g bázist kapunk. Olvadáspont: 99,5-101 C°. A maleinsawal képzett só olvadáspontja 180 C° (bomlás). 5. példa N-[p-(/3-piperidino-etoxi)-m-klór-fenil]-izoindolin 75 g p-(/J-piperidino-etoxi)-m-klóranilint és 102 ml trietilamint oldunk 250 ml kloroformban, és keverés közben 25 C°-on 78 g 1,2-bisz-(bróm-metil)-benzolnak 300 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot lehűtjük, majd további 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomás alkalmazásával ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elkeverjük, szűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 59 g bázist kapunk. Olvadáspont: 108,5-109 C°. A bázis maleinsavas sójának olvadáspontja 156—157 C° (bomlás). 6. példa 5-klór-N-[p-(j3-piperidino-etoxi)-fenil]-izoindolin 69 g p-<j3-piperidino-etoxi)-anilint és 102 ml trietilamint oldunk fel 750 ml kloroformban. Keverés közben 25 C° hőmérsékleten 88 g 5-klór-l,2-bisz(brómmetii)-benzolnak 300 ml kloroformmal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet lehűtjük, majd további 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomás alkalmazásával ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elkeverjük, szűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 64 g bázist kapunk. Olvadáspont: 165—166 C°. A maleinsawal képzett só olvadáspontja 181 C° (bomlás). 7. példa N-[p-(7-pipériddno-etoxi)-fenil]-izoindolin 69 g p-(7piperidino- propoxi)-anilint és 102 ml trietilamint oldunk fel 750 ml kloroformban. Az elegyhez 25 C°-on keverés közben 78 g 1,2-bisz(bróm-metil)-benzolnak 300 ml kloroformmal képzett oldatát csepegtetjük. Az oldatot lehűtjük, majd 8 további 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd a kloroformot csökkentett nyomás alkalmazásával ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elkeverjük, szűrjük és vízzel mossuk. Az így 5 kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. 51 g bázist kapunk. Olvadáspont: 175-176 C°. A maleinsawal képzett só olvadáspontja 175-176 C°. 10 8. példa N-[p-(j3-dimetilaminoetoxi)-fenil]-izoindohn 15 g N-(4-hidroxifenil)-izoindolin(2 g fémnátriumból és 150 ml etanolból előállított nátriumetilátos) oldatába keverés közben 10 g dimetilamino-etilklo-15 ridot csepegtetünk be. A reakciókeveréket 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. Az oldatot melegítés után fele-térfogatra bepároljuk és vizet adunk hozzá. Lehűtés után a kristályokat 20 szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 16,3 g 180—181 C° olvadáspontú terméket kapunk, amelynek hidroklorid sója 236-240 C°-on olvad. 9. példa 25 A 8. példa szerinti eljárással N-[p-(/3-dimetil-aminopropoxi)-fenil]-izoindolint állítunk elő. A termék olvadáspontja 175-177 C°. Ugyanezt a vegyületet más eljárással az alábbi módon készíthetjük: 30 30 g N-[p-(/3-dimetilamino-propoxi)-fenil]-izoindolin-l,3-dion oldatába keverés közben 0,3 mól lítiumalumínium-hidridet adunk éteres szuszpenzióban, majd a keveréket 5 óra hosszat visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. A reakcióelegy feldolgozását 35 az 1. példával analóg módon végezzük. Hozam: 24 g, olvadáspont: 174-177 C°. 10. példa N-[p-(/3-piperidinil-etoxi)-fenil]-izoindolin 40 6,7 g p-[izoindolinil-(2)]-fenoxiecetsav-piperididet [előállítása N-(4-hidroxifenil)-izoindolin nátriumetiláttal és klórecetsav-piperididdel dimetilformamidos közegben történő reakciója útján], amelynek olvadáspontja 173-176 C°, 80 ml tetrahidrofuránban ol-45 dunk és keverés közben 1,4 g lítium-alumíniumhidrid 25 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójába becsepegtetjük. A reakciókeveréket végül 2 óra hosszat forrásponton melegítjük, majd szokásos módon feldolgozzuk és a terméket kloroformmal 50 extraháljuk. 2,7 g N-[p-(j3-piperidiniletoxi)-fenil]izoindolint kapunk, amelynek olvadáspontja 170,5-172 C°. A meleinátsó 198 C°-on olvad (bomlik). 55 11. példa N-[p-(|3-dimetilaminoetoxi)-fenil]-izoindolin 21 g N-(4-hidroxifenil)-izoindolint 250 ml acetonban oldunk. Az oldathoz 14 g káliumkarbonátot és 12 g dimetilaminoetil-kloridot adunk, majd az elegyet 60 12 óra hosszat keverés közben forraljuk. Ezt köve-4