165022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus észterek és sóik előállítására

szervetlen hígító- vag> hordozóanyagot tartalmazó enterális vagy parenterals adagolaja aikaiinas gyugyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. talkumot, magnéziumsztearátot, kalciumkarbonátot, keményítőt, vizet, polialkilénglikolokat stb. alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd, (pl. tabletta, kapszula, drazsé), felszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. diszpergáló, emulgeáló-, nedvesítőszereket). továbbá gyógyászatilag hatásos más vegyületeket is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertet jük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák 1. 6,92 g 3,4,5- tnmetoxi-benzoilkloridot és 5,4 g cíklohexilamino-etanol- hidrokloridot szárazon összekeverünk, majd vízfürdőn 1 órán át melegítjük. Sósavgáz fejlődik. Lehűlés után 25 ml vízmentes etanollal eldórzsöljük és leszivatjuk. 9,9 g N-2-hidroxietil-ciklohexílamino- 3,4,5- trimetoxibenzoát- hidrokloridot kapunk. Op. 203-208 C", vízmentes etanolból átknstályosítva op.207-209 C°. Analízis C';= 57,56 (elméleti érték 58,15). H% - 7,63 (elméleti ének /,5ö), N% = 4,34 (elméleti érték 3,75). Cr% =9,65 (elméleti érték 9,5). 2. 2,0 g 3,4,5-trimetoxi- benzoesavat. 1.8 g ciklohexilamino-etanol- hidrokloridot és 4,0 g p-toluolszulfonsavat 40 ml benzolban 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk Lehűlés után 15'#-os nátriumkarbonát-oldattal, majd 10%-os sósav-oldattal kirázunk. A sósavas oldatból fehér kristályok válnak ki. 0,9 g N-2- hidroxietil- ciklohexilamino- 3,4,5- trimetoxi-benzoát- hidrokloridot kapunk. Op. 207 208 C°. 3. 2,86 g cíklohexílamino-etanolt 50 ml vízmentes etilacetátban oldunk, sósavgázt vezetünk be pH=l-ig. Hozzászűrünk 4,61 g 3,4,5-trimetoxibenzoilklondot és keverés közben 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a kiváló kristálytomeget leszívatjuk. 6,9 g N-2- hidroxietil- ciklohexilamino- 3,4,5- trimetoxi- benzoát- hidrokloridot kapunk. Op: 206 208 C°. 4. a) 50 ml vízmentes piridinben feloldunk 4.3 g ciklohexüamino-etanolt és 3,04 g trietilamint. Keverés közben 25 30 0'-on hozzácsepegtetjük 6,92 g 3,4.5-trimetoxi- benzoilkloridnak 20 ml vízmentes piridinnel képzett oldatát A reakcióelegyet 3 órán át keverjük 50 C°-on, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel és kloroformmal kezeljük, a kloroformos részt vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk és izopropiléterből szénnel derítve átkristályosítjuk. A kapott 3,2 g súlyú N-2- hidroxietil-N- ciklohexil-3,4,5- trimetoxi-benzoesavamid 125-128 C°-on olvad. 12 Analízis: C/# = 64,95 (elméleti érték 64.072), H% 8,04 (elméleti érték 8,067), N% - 4,25 (elméleti érték 4,1 5). b) 1 g N-2-hidroxietil- N-ciklohexil- 3,4,5-trimetoxi-benzoesavamidot 20 ml vízmentes etilacetátban oldunk, sósavgázzal telítjük, majd vízfürdőn 1 ólán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kiváló fehér kristályokat leszivatjuk. 0.75 g Mi N-2-hidroxietil- ciklohexílamino- 3,4,5- trimetoxibenzoát -hidrokloridot kapunk. Op.: 208-210 C'. 5 )5,95 g ciklohexilamint 10 ml dimetilszulfoxidban ,, oldunk, majd hozzáadjuk 5,5 g 3,4,5- trimetoxibenzoesav -ß-kloretileszter 20 ml dimetilszulfoxiddal készült oldatát A reakcióelegyet vízfürdőn melegítjük 8 órán át. majd bepároljuk A maradékot kloroformban oldjuk, vizzel mossuk, majd a , kloroformos fázist sósavval telítjük. Az éterrel kicsapott kristályokat szűrjük, vízmentes etanolból átkristályosítjuk. 2,3 g N-2-hidroxietil- ciklohexílamino- 3.4.5-trimeloxi-benzoát- hidrokloridot kapunk. Op: 208 210 C" 6 )2,86 g ciklohexüamino-etanolt és 2.02 g trietilamint 30 ml vízmentes etilacetátban oldunk Keverés és forralás ko/ben 4,6 g 3,4,5-tnmeiOYÍ-benzoilklondnak 20 ml vízmentes etilacetáttal (( készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafnlyató hűtő alatt forraljuk. majd lehűlés után a csapadékot leszívatjuk és etilacetáttal mossuk. Az. etilacetátos oldatot sósavgázzal telítjük I órán át visszafolyató hűtő alatt i forraljuk lehűtéskor fehér kristályok válnak ki 11 a \ "• l'ídMiwtil-ciklohexilamino- 3.4,5- trimetoxi-benzoát-ludrokloridot kapunk O.p 209 2101 ,,. 7 )19.8 g 3,5-dimetoxi4-hidroxi- benzoesavra 80 ml benzolt toltunk. ma|d hozzáadunk 12,0 g tionilkloridot és 5 csepp piridint. Az elegyel 80 ( -ou vízfürdőn a gázfejlődés megszűnéséig melegítjük Lehűtés után 17,7 g ciklohexilamino-etanol-hidiop kloridot szórunk bele, c-s vízfürdőn :i uazlVtl^'les megszűnéséig fon aljuk Lehűtés után leszúrjuk a kristályokat és vízmentes etanolból uktu v.t'i.iid derítve átkristályosítjuk 17,5 g 2-N-ciklohexil ammo-etil-3.5- dimetoxi-4- hidroxi-benzoát hidio-{ kloridot kapunk O.p. 21

1 C°. 8)2,12 g 3.4,5-trimetoxi-benzoesavhoz 10 ml toluolt és 1,19 g tioiulkloridot adunk és u ga/.iejlooes megszűnéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 1.8 g ciklohexilamino-etanol-hidroklorid 3 ml toluolos szuszpenziójához töltjük az előző oldatot és a gázfejlődés megszűnéséig vissza folyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk A lehűtés után kivált kristályokat leszivatjuk. vízl(J mentes etanollal mossuk és 96%-os etanolból aktív szénnel derítve átkristályosítjuk. 3.43 g N-2 Ind roxietil- ciklohexilamino-3,4,5-trimetoxibenzoáthidrokloridot kapunk Op:210C'°. ,5 9.)6,3 g 2-klór-5-szulfamoil-benzoilkloridot es 4.4 g i-iklohexilaminoelanol- hidrokloridot 50 ml száraz etilacetátban visszafolyató hűtő alkalmazása niel-