165022. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus észterek és sóik előállítására

5 165022 6 luol-szulfonsavat) alkalmazhatunk. Az észterezést előnyösen iners szerves oldószer (pl. acetonitril, halogénezett szénhidrogének, aromás szénhidrogének, pl. benzol) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen a reakcióelegy forráspontján 5 dolgozhatunk. Az a) eljárás-változat további előnyös foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű aminoalkohol sóját in situ képezzük. E célból oly módon « járhatunk el, hogy a (III) általános képletű amino- io alkohol iners szerves oldószerrel (pl. etilacetáttal) képezett oldatába sósavgázt vezetünk. A (II) általános képletű savhalogenidet a sóképzés előtt vagy után • adhatjuk az elegyhez. Eljárásunk b) változata szerint valamely (IV) álta- 15 lános képletű savamidot acil-vándorlással átrendezünk. Az átrendezést savas közegben hajtjuk végre; e celia előnyösen ásványi bávákat, különösen sósavat alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű savamidok a (I) általános képletű észterbázisokkal izomerek. A ?o (IV) általános képletű savamidoknak a (I) általános képletű vegyületekké történő atizomenzálásat előnyösen a savamidoknak a reakcióelegyből való izolálása nélkül végezhetjük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogv valamely (III) általános képletű 25 aminoalkoholnak és (II) általános képletű savhalogenidnek savmegkotőszer (pl. trietilamin) jelenlétében iners szerves oldószerben (pl. etilacetátban) végrehajtott reakciójakor képződő, a megfelelő (IV) általános képletű savamidot tartalmazó reakcióelegybe <0 sósavgázt vezetünk. Etilacetátos közegben a megfelelő (I) általános képletű észterbázis sója általában kristályosan kiválik. A találmányunk tárgyát képező eljárás c) változata szerint valamely (V) általános képletű vegyületet j5 valamely (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk. Az (V) általános képletben Y jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom. (pl. klór- vagy brómatom) vagy szulfoniloxi-csoport, (pl. metánszulfoniloxi-, benzolszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi- cso- to port). A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötőszerként előnyösen tercier aminokat (pl. piridint vagy trietilamint) vagy a (VI) általános képletű amin feleslegét alkalmazli.iipik A u-akciót előnyösen dipoláros aprotikus ib szerves oldószerbe (pl. dimetilformamidban vagy dimetüszulloxidban) végezhetjük el. Eljárásunk d) változata szerint valamely (II) általános képletű savból (X=-OH) és N,N'- karbonildiimidazolból (VII) általános képletű vegyületet állí- 5ü tunk elő, majd azt valamely (III) általános képletű j aminoalkohollal vagy sójával reagáltatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás e) változata szerint valamely (VIII) általános képletű vegyületből 5& a Q csoportot hidrogenolizissel eltávolíthatjuk. Q jelentése hidrogenolizissel eltávolítható csoport, előnyösen a-aril-alkil-csoport (pl. benzil-csoport), benzilhidril- vagy tritil-csoport. Előnyösen alkalmazhatunk Q helyén benzil-csoportot tartalmazó (VIII) 60 általános képletű vegyületeket. A hidrogenolizist előnyösen savas közegben (különösen jégecetben) végezhetjük el, azonban adott esetben kis szénatomszámú alkoholos, különösen etanolos közegben is dolgozhatunk. A hidrogénezést katalitikus úton, elő ,i5 nyösen nemesfém, különösen palládium katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. Eljárásunk f) változata szerint valamely (XII) általános képletű fémsót valamely (XIII) általános képletű aminnal vagy sójával reagáltatunk. Me jelentése előnyösen alkálifématom (pl. nátrium- vagy káliumatom). Me többvegyértékű (n-vegyértékű) fémet is jelenthet, mikoris egy fématomhoz n savmaradék kapcsolódik. Y jelentése halogénatom vagy szulfoniloxi-csoport. Az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászati szempontokból alkalmas savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzést önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. úgy hogy a (I) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben a megfelelő savval reagáltatjuk. A (I) általános képletű vegyületeket továbbá sóikból lugosítás útján felszabadíthatjuk. A gyógyászati felhasználásra alkalmatlan sókat önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas sókká alakíthatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasználható kiindulási anyagok ismert vegyületek, vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állíthatók elő. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek [JAm.Chem. Soc. 61 2704 (1939), J. Am.Chem. Soc. 64 1503 (1942)]. A (IV) általános képletű kiindulási anyagok oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű savhalogenidet savmegkötőszer jelenlétében valamely (III) általános képletű aminoalkohollal reagáltatunk. Az (V) és (VI) általános képletű kiindulási anyagok ugyancsak ismertek. A (VII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű savat (XOH) N,N'karbonil- diimidazollal reagáltatunk. A (VIII) általános képletű vegyületek valamely (II) általános képletű savhalogenid és (XIV) általános képletű aminoalkohol reakciójával állíthatók elő. A (IX) általános képletű Schiff-bázisokat a megfelelő (II) általános képletű savhalogenid és (XV) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő. A (X) -(XIII) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A (I) általános képletű vegyületek többek között helyi érzéstelenítő, antifibrilláns és antiarritmiás hatással rendelkeznek. E vegyületek farmakológiai hatását az alábbi tesztek igazolják: 1.) Strophanthin-arritmia felfüggesztése kutyán. Nembutallal (25 mg/kg i.v.) altatott kutyákon, az állatok érzékenységétől függően 40-80 Mg/kg Strophanthin lassú intravénás infúziójával szívritmuszavart idéztünk elő. Halmozott ventrikuláris extraszisztolék jelentkezése után a vizsgált vegyületeket emelkedő adagban, intravénásán befecskendezzük, s arritmia-felfüggesztő hatásukat akkor tekintjük pozitívnak, ha a vegyületek hatásának elmúltával a szívritmuszavar visszatér. Az eredményeket az I táblázat tartalmazza. 2.) Pitvari és kamrai antifibrilláns hatás macskán. Chloraíose-Urethan (60/300 mg/kg i.p.) keverékkel altatott macskákon a jobb pitvart és a jobb kamrát bipoláris ezüst elektródon keresztül 1 msec időtartamú, 20 Hz frekvenciájú, derékszögű áramütésekkel ingereljük, s meghatározzuk a pitvar, illetve kamra fibrillációját éppen kiváltó, küszöbértékű áramerősség (az un. fibrillációs küszöb) értékét. A vegyületek tesztelése során azt vizsgáljuk, hogy azok intravénásán 3