164999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aldehidek és ketonok rezolválására

164999 majd a lényegében tiszta diasztereomert ismert módon hidrolízisnek vetjük alá. Különösen előnyösen járunk el, ha a hidrolízist vízzel megnedvesített szilikagél-oszlopon végezzük, ebben az esetben ugyanis az oszlopon egyidejűleg az aldehid elkülönül 5 az efedrintől. Az aldehidet tartalmazó eluátumfrakciókat bepároljuk, és így optikailag aktív (I) képletű vegyülethez jutunk. A diasztereomer oxazolidin átkristályosítási anyalúgjai tartalmazzák az ellentétes konfigurációjú 10 izomert. A másik optikai izomert azonban előnyösen nem az anyalúgokból különítjük el^ianem úgy járunk el, hogy az (I) képletű aldehid racém elegyét az előbb alkalmazottal ellentétes konfigurációjú efedrinnel reagáltatjuk. A szilárd oxazolidin-diasztereomert a 15 korábban ismertetett módon átkristályosítjuk, majd az aldehidet hidrolízissel felszabadítjuk, és így az előbbivel ellentétes konfigurációjú optikailag aktív (I) képletű vegyülethez jutunk. A fenti eljárás a (II) és a (III) általános képletű 20 vegyületek racém elegyeinek rezolválására is alkalmas. Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek a prosztaglandin-származékok szintézisének értékes kiindulási anyagai, illetve közbenső termékei. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör 25 korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR spektrumokat Varian A-60 spektrofotométeren, deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső referencia-vegyület felhasználásával 30 vettük fel. A cirkuláris dikroizmus görbéket Cary 60 típusú regisztráló spektropolariméteren vettük fel. A kromatografálás során az eluátumfrakciók gyűjtését akkor kezdtük, amikor az eluálószer frontja 35 elérte az oszlop alját. 1. példa v Endo-biciklo [3.1.0]-hex-2-én 6-karboxaldehid (I) általános képletű vegyület, a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent) rezolválása A) Körülbelül 150 ml benzolban 12,3 g (1) 45 képletű endo-biciklo [3.1.0]hex-2-én- 6-karboxaldehidet és 16,5 g 1-efedrint oldunk. A benzolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot körülbelül 150 ml izopropiléterben felvesszük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet -13 C°-ra hűtjük. 11,1 g kristályos 50 2-(endo-biciklo |3.1.0]-hex-2-én- 6-il> 3,4- dimetil-5-fenil-oxazolidint kapunk; op.: 90-92 C°. A terméket izopropiléterből háromszor átkristályosítjuk: minden esetben körülbelül -2 C°-ra hűtjük az oldatot 2,2 g kristályos, 100—103 C°-on olvadó 55 oxazolidin-vegyületet kapunk, amely NMR spektrum alapján lényegében egyetlen izomer. 1,0 g tiszta oxazolidin-vegyületet néhány ml diklórmetánban oldunk, az oldatot 20 g szilikagéllel töltött oszlopra visszük fel, és az oszlopot diklórme- ;o tannal eluáljuk. Adszorbensként kromatográfiai minőségű (Merck), 0,05-0,2 mm részecskeátmérőjű szüikagélt használunk, amelyet előzetesen 100 grammonként 4—5 g vízzel megnedvesítettünk. Azokat az eluátumfrakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográ- Ö5 fiás vizsgálat alapján a kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. 360 mg olajos terméket kapunk, amely NMR spektrum alapján lényegében efedrin-mentes endo-biciklo [3,1,0J hex-2-én-6-karboxaldehid, egyetlen optikai izomer formájában. A termék cirkuláris dikroizmus-görbéjében a következő pontok észlelhetők: (X ran, -O): 350, 0: 322,5 -4,854: 312, -5,683: 302,5, 4,854: 269, 6: 250, 2,368: 240,0: és 210, -34,600. B) Az oxazolidin-vegyület átkristályosításakor kapott anyalúgokat egyesítjük és bepároljuk. A 10 g kristályos maradékot diklórmetánban felvesszük, és az IÁ. példában ismertetett módon szilikagélen kromatografáljuk. Az ellenkező optikai forgatóképességű (I) képletű vegyülethez jutunk. Hozam: 325 mg. C) Az 1A. példában előállított izomerrel ellentétes optikai forgatóképességű aldehidhez vezető izomer oxazolidin-vegyületet előnyösen a következőképpen állítjuk elő: 10 g racém aldehidet az 1A. példában megadott módon 15,3 g d-efedrinnel reagáltatunk, majd a szilárd oxazolidint átkristályosítjuk. 1,7 g 100-102 C°-on olvadó tiszta oxazolidin-vegyületet kapunk, amelyből hidrolízissel állítjuk elő a kívánt optikailag aktív aldehidet. 2. példa (III), általános képletű vegyület, ahol R, és R2 jelentése a fenti, és a hullámos vonal endo-konfigurációt jelent, rezolválása. A) 2,35 g (III) képletű racém vegyület és 1,65 g 1-efedrin egy csepp ecetsavat tartalmazó 15 ml benzollal készített oldatát körülbelül 5,5 órán át vízelválasztás és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a benzolt lepároljuk, és a kapott szilárd oxazolidin-diasztereomer elegyet metanolban oldjuk. A metanolos oldat hűtésekor 1,57 g 161-166 C -on olvadó oxazolidin-vegyület válik ki. amely NMR spektrum alapján lényegében tiszta izomer.(a)pS;-7,5° (Kloroformban.) NMR spektrum sávjai: 5 =0,63 (dublett), 0,72, 1,23, 2,38, 3,52,3,95 (dublett) és 4,94 (dublett). A kapott kristályos oxazolidin-vegyületet az I. példában leírt módon szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. 0,56 g, 43—47 C°-on olvadó, optikailag ajctív (III) általános képletű vegyületet kapunk. (a)pj = +83 (kloroformban). B) az oxazolidin-vegyület kristályosításakor kapott anyalúgot betöményítjük, es-13 (J-ra hűtjük. 1,25 g 118—130 C°-on olvadó második oxazolidin-diasztereomert kapunk: (a)fj = +11,7° (kloroformban): NMR spektrum sávjai: 5 = 0,63 (dublett), 0,72, 1,23, 2,38, 3,52, 3,99 (dublett) és 5,00 (dublett). A kristályos oxazolidin-vegyületet az 1. példában leírt módon szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Optikailag aktív (III) általános kepletu vegyületet kapunk, amelyet a továbbiakban a „2B. példában előállított izomer"-nek nevezünk. C) 1,4 g, a 2B. példában előállított izomert a 2A. példában leírt módon 0,969 g d-efedrinnel reagáltatunk. A 2A. példa szerinti enantiomorf oxazolidin-vegyülethez jutunk: op.: 165 C°, (o)2rj = +7,5° (kloroformban). Hozam: 1,8 g. A kapott 1,8 g kristályos oxazolidin-vegyületet az 1. példában leírt módon szilikagélen kromatografáljuk. 0,9 g optikailag aktív (III) általános képletű 2