164996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil penám-3-karbonsav-észterek és S-oxidjaik előállítására

5 164996 6 tal azonnal beállítjuk 7,2 értékre. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, mire halványsárga lemezes kristályokat kapunk. A terméket n-hexánnal alaposan kimossuk, és így 4,35 g (az elméletinek 93,5 %-a) 144-148° olvadáspontú penicillin G-2,2,2- triklóretilésztert kapunk. Ezt etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva 155-156° olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. 2. példa Az 1. példa szerinti eljárást azonos reakciókörülmények között megismételjük azzal az eltéréssel, hogy foszforoxiklorid helyett 1,2 g foszgén metilénkloridos oldatát használjuk, és igy 4,3 g (92, 5%) 147-149° olvadáspontu nyers penicillin G-2,2,2-triklóretilészterhez jutunk. A termék az 1. példában leírt módon tisztítható. 3. példa 2,2 ml dietilformamid és 4 ml metilénklorid keverékéhez -55 és -50" között 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,2 g foszgén 10 ml metilénkloriddal készült oldatát, mire fehér kristályok válnak ki. A reakciókeveréket ugyanazon a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2 perc alatt 3,9 g penicillin G-S-oxid-káliumsót adunk hozzá. Ezután -50 és —45° között 2 órán át keverjük, mire víztiszta oldatot kapunk. Ezt még 20 percig reagáltatjuk, majd -50 és -45° között 10 perc alatt hozzácsepegtetjük Iß g 2,2,2-triklóretanol és 1,0 g piridin metilénkloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket ugyanazon a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, jeges vízzel hígítjuk, és a pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal azonnal 7,2 értékre állítjuk be. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel alaposan mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, mire halványsárga kristályokat kapunk. A kristályokat n-hexán és éter elegyével mossuk, és megszárítva 4,4 g (91,5%) 161-164° olvadáspontú fehér kristályos penicillin G—S— oxid- 2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Ezt metanolból átkristályosítva 170-173° olvadáspontú színtelen tűalakú kristályokat kapunk. 4. példa 1,54 ml dimetilformamid és 4,0 ml metilénklorid elegyéhez -55 és —50° között 5 perc alatt hozzácsepegtet j ük 1,2 g foszgén 10 ml metilénkloriddal készített oldatát, mire nagy mennyiségű fehér kristályanyag válik ki. A reakciókeveréket ugyanazon a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd — 50 °-on 4,04 g penicillin V-S—oxid-káliumsót adunk hozzá, és -50 és —40° között 3 órán át reagáltatjuk, majd ugyanazon a hőmérsékleten 6 perc alatt hozzácsepeg- 55 tetjuk 1,3 g 2,2,2-triklóretanol és 0,97 ml piridin 4 ml metilénkloriddal készített oldatát. Ezután a reakciókeveréket 30 percig -50 és -40° között, 1 órán át -40 és 0° között és 2 órán át 3°-on reagáltatjuk, majd jeges vízzel hígítjuk, a pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal beállítjuk 7,2 értékre, és a szerves fázist 5 elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz étert adunk, mire a maradék feloldódik, utána fehér kristályok válnak ki. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, n-hexánnal mossuk, és 10 megszárítva halványsárga kristályok formájában 4,7 g (94,5%) 140-141° olvadáspontú penicillin V-S-oxid-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Ezt etilacetát és n4iexán elegyéből átkristályosítva 146-147° olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. 5. példa 20 2,0 ml dimetilacetamidnak 15 ml metilénkloriddal készült oldatához 0°-on 1,2 g foszforpentakloridot adunk, mire az enyhén exoterm reakcióban feloldódik A reakciókeveré^et 0-10°-on 30 percen át keverjük, majd -55 -ra hűtjük, 3,72 g penicillin 2b G-káliumot adunk hozzá és 2 órán át keverjük. Ezután -60 és -55° között részletekben hozzáadjuk 1.15 ml 2,2,2-triklóretanol és 0,97 ml piridin 5 ml metilénkloriddal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 2,5 órán át -55 és —45 között reagáltat-30 juk, utána jeges vizzel hígítjuk, és a pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal beállítjuk 7,0 értékre. A szerves fázist vizzel alaposan mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz kevés izopropilalkoholt 3f, adunk, a kivált kristályokat szűrőre visszük • és megszárítjuk. Fehér kristályok formájában 4,1 g (88,5%) 147-149° olvadáspontu penicillin G-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 40 6. példa 1,54 ml dimetilformamidot 10 ml metilénkloridban .oldunk, és az oldathoz -50°-on 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,2 gtionilklorid 5 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket 30 percig ugyanazon a hőmérsékleten tartjuk, majd -55 és -50° között, 3,72 g penicillin G-káliumot adunk hozzá, és -50 éso

^0° között 1 órán át keverjük. Ezután -55 és -50° között 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,48 g 2,2,2-triklóretanol és 1,4 ml trietilamin 5 ml metilénkloriddal készített oldatát. A hozzáadás befejeztével a reakciókeveréket 30 percen át -50 és -40 között, majd 2 órán át -40 és 0 ° között reagáltatjuk, és jeges vizzel hígítjuk. Ezután az 5. példa szerint eljárva* fehér kristályok formájában 4,3 g (92,5 %) 142-146 olvadáspontu penicülin G-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 7. példa 15 g penicillin G-káliumsót 48 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és a reakciókeveréket —55 — —45°-ra hűtjük. Másrészt 5,85 g dimetilformamid és 9 ml metilénklorid keverékéhez 20 — 25°-on 8,7 g 3