164996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil penám-3-karbonsav-észterek és S-oxidjaik előállítására

, 164996 _ 7 8 foszforoxikloridot csepegtetünk, és a reakciókeveréket keverés közben 30 percig reagáltatjuk, Ezt a reakciokeyeréket -55 és -45° között hozzácsepegtetjük a penicillin G-káliumsó szuszpenzióhoz, és ugyanazon a hőmérsékleten 4 órán át keverjük \ reakciókeverék- t hez -55 és -45° között 30 perc alatt hozzácsepegtetjuk 6,5b g ienacüalkohoi, 5,7 g piridin es 1U ml metilénklorid keverékét, és 30 percig keverjük, majd 60 ml jeges vizbe öntjük, keverés közben mossuk, és utána a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist JQ keverés közben 60 ml jeges vizbe öntjük, és a keverék pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal beállítjuk 7,0 értékre A szerves fá?ist vizzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterrel mossuk, mire lehei kristályok formájában 14,9 g tt (80%) 130-133° olvadáspontú penicillin G-fenacilésztert kapunk. 8. példa 20 4 g penicillin V-S-oxid-káliumsót 13 ml metilénkloridban szuszpendálunk. és a reakciókeveréket -55 45°-ra hűtjük. Másrészt, 1,45 g dimetilformamid és 3 ml metilénklorid keverékéhez 20 25°-on 1,82 g foszforoxikloridot csepegtetünk, és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten keverés közben 30 percig reagáltatjuk. A penicillin V -í> -oxid-kaüumso szuszpenzióhoz -55 és -45 ° között hozzácsepegte tjük a icakciokeveréket, és -55 és -45° között 4 órán át keverjük. i[ Az oldathoz -55 és -45° között 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,63 g 4-metoxibenzilalkohol, 0,96 g piridin és 3 ml metilénklorid keverékét, és 30 percig reagáltatjuk. Ezután a reakciókeveréket 20 ml jeges vízbe öntjük, keverés közben mossuk, és a szerves '*'• fázist állás után elválasztjuk. Ezután a 7. példa szerint eljárva 4,22 g (85%) 126-129° olvadáspontu penicillin V-S-oxid-4-metoxibenzilésztert kapunk. 9. példa 10 g penicillin G-S-oxid-káliumsót 35 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és a reakciókeveréket -55 --45°-ra hűtjük. Másrészt 3,92 g dimetilformamid és 10 ml metilénklorid keverékéhez 20-25°-on hozzácsepegtetünk 4,56 g foszforoxikloridot, és a reakciokevereket reagálni hagyjuk. 5(1 A penicillin G-S-oxid-káliumsó szuszpenzióhoz -55 és -45° között hozzácsepegtetjük az utóbbi reakciokevereket, és ugyanazon a hőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk. Ehhez az oldathoz -55 és —45° között hozzácsepegtetjük 5,15 g 2-klór-4-nitrofenol, a

i, 2,54 g piridin és 10 ml metilénklorid keverékét, és a reakciókeveréket ugyanazon a hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk, majd 50 ml jeges vizzel mossuk, 50 ml jeges vizet adunk hozzá, és a pH-t keverés közben nátriumhidrogénkarbonáttal beállítjuk. 7,0-re .v A szerves fázist elválasztjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva halványbarna olajat kapunk. Ezt n-hexánnalkristályosítjuk,majd éterrel kezeljük, és így lüg (87%) penicillin G-S-oxid-2-klór- 4-nitrofenilésztert kapunk. A terméket éterből átkristályosítva 6b 129-131° olvadáspontu fehér tüalaku kristályokat kapunk. 10. példa 10 g penicillin G-káliumsót 35 ml metilénkloridban szuszpendálunk, és a keveréket -55 - —45°-ra hűtjük. Másrészt 4,3 g dimetilformamid és 10 ml metilénklorid keverékéhez 20 - 25°-on 4,95 g foszforoxikloridot csepegtetünk, és a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk. Ezután a penicillin G-káliumsó szuszpenzióhoz -55 és -45° között hozzácsepegtetjük az utóbbi reakciókeveréket. A szilárd vegyület exoterm reakcióval oldódik. Az oldatot keverés közben 4 órán át reagáltatjuk, majd -55 és -45° között 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,6 g 2-klór4 nitrofenol, 3,2 g piridin és 10 ml metilénklorid keverékét, még 30 percen át keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, vizzel mossuk, és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteghez 50 ml jeges vizet adunk, és pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal beállítjuk 7,0-ra. A szerves réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, mire halványsárga szirupként 12,9 g (95%) penicillin G-2-klór- 4-nitrofenilészter marad vissza. Ezt az észtert 55 ml metilénkloridban oldjuk, és 0-5°-on 5,1 g 40%-os perecetsavat csepegtetünk hozzá, majd 30 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket keverés közben 50 ml jeges vízbe öntjük, vizzel mossuk, és a szerves réteget elválasztjuk. 50 ml jeges vizet adunk hozzá, majd a pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal beállítjuk 7.0-ra, és vizzel alaposan mossuk. Ezután a szerves réteget csökkentett nyomáson bepároljuk, mire halványbarna olajat kapunk. Ezt éterrel mosva fehér kristályok alakjában 12.2 g (87%) 125-128° olvadáspontú penicillin G-szulfoxid- 2-klór-4-nitrofenilésztert kapunk. 11. példa 2,06 ml dimetilformamid és 3 ml metilénklorid keverékéhez jeges hűtés közben 1.73 ml foszforoxikloridot csepegtetünk, majd a keveréket 25-30°-on 30 percig reagáltatjuk. 5,0 g penicillin G-káliumsó 16 ml metilénklonddal készített szuszpenzióját -50 ± 2°-ra hűtjük, majd -50 ± 2°-on hozzácsepegtetjük az előbbi reakciókeveréket, és ezen a hőmérsékleten 4 órán át reagáltatjuk. Ekkor a penicillin G-káliumsó kristályok feloldódnak, és halványsárga átlátszó oldatot kapunk. Ezután a reakciókeverékhez a -50 ± 2°-on 2,6 g kristályos N-hidroxi-ftálimidet adunk, majd 10 perc múlva -50 ±2°-on 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,95 ml piridint, mire a kristályok lassan feloldódnak, és halványsárga víztiszta oldatot kapunk. Ezután a reakciókeveréket további 30 percig reagáltatjuk, majd 20 ml wbe öntiük. és 30 percig keverjük. Az alsó réteget vízzel még háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot éterrel mossuk. Ezt megszárítva fehér kristályok formájában 5,47 g (80%) 182-185° olvadáspontú penicillin G-ftálimidésztert kapunk. 12. példa 2,06 ml dimetilformamid és 3 ml metilénklorid keverékéhez jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 4