164996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetil penám-3-karbonsav-észterek és S-oxidjaik előállítására

3 164996 4 mert ezek a reakció után vizes mosással könnyen eltávolíthatók. Az I általános képletű vegyületeket a penicillinvagy penicillin-S-oxid-sókra vonatkoztatva az ekvimolárisnál nagyobb mennyiségben használhatjuk, 5 gyakorlatilag előnyösen 2—5 mólt használunk. Ha nem használunk külön iners oldószert, az I általános képletű vegyület szerepelhet oldószerként. Alkalmas iners oldószerek például metilénklorid. kloroform, széntetraklorid. etilénklorid metilkloro- 10 form, etilacetát, acetonitril, dioxán, tetrahid rot urán. benzol, toluol, monoklorbenzol, etiléter, izopropiléter. dimetilszulfoxid, és két vagy több ilyen oldószer oldószerelegyként is használható. A halogénezőszer például foszforoxiklorid, fősz— 15 foroxibromid, foszforpentaklorid, foszforpentabromid, szulfurilklorid, tionilklorid, tionilbromid, fosz-Eén, karbonilbromid vagy tiofoszgén lehet, ezek önnyen reagálnak az I általános képletű vegyületekkel úgynevezett Vilsmeyer-reagens képzésével. 20 Ismeretes, hogy a Vüsmeyer-reagens komplex vegyület, amelyet I általános képletű vegyületeknek halogénezőszerrel való reagáltatásával kapunk, és a közbülső szerkezet a halogénezőszer típusától és reakcióhőmérséklettől függően változik. így például 25 foszforpentaklorid 2 mól I általános képletű vegyülettel reagál, és a termék az [a] és [b] képletű két vegyület keverékének tekinthető ([A] reakcióséma). Foszgénnel a [B], tionilkloriddal a [C] séma szerinti reakciók mennek végbe. 30 A III általános képletű penicillinek előnyös sói a nátrium-, kálium- magnézium-, kalcium-, trietilamin-, tributilamin-, N-metilmorfoün-, N-etilpipendui-, piridin-, pikohn-, kollidin- és lutidinsó. Legelőnyösebbek a penicillin G (benzilpenicillin), penicillin V 3b (fenoximetílpenicillin) és ezek oxidációval kapott -S-oxidjai, mivel a penicillin G és penicillin V biológiai módszerekkel olcsón és könnyen előállítható. Ezenkívül gyakorlatilag előnyös azoknak a penicillineknek és penicillin-S-oxidoknak a felhasználása, amelyek átalakíthatók a kitűnő baktérium ellenes aktivitású cefalosporinokká. Ezeknek a képletében 6-helyzetben egy acilcsoport van, például tienil-ace- 45 til-, N-védett- a-aminofenilacetil-, o-amino-tienilacetilvagy ot-amino-helyettesített- fenilacetilcsoport. A (II) általános képletű vegyületek olyan hidroxilvegyületek lehetnek, amelyek szulfoxidészterei a gyűrűbővítő eljárással jó hozammal 7-acilamido- 3-me- 5p til-cefém- 4-karbonsavészterekké alakíthatók, majd hidrolízissel könnyen hasíthatok, vagy olyan hidroxilvegyületek, amelyek 7-acilamido- 3-metil- cef-3-ém-4-karbonsavésztereket alkothatnak. Ezek perorális be- , adás után adszorbeálódnak az élő szervezetben, és a 5& vérben nagy koncentrációban jelennek meg. A könnyen hasítható észterek például alkoholokból kapott észterek lehetnek, mint például a 2-brómetanol-, 2-jódetanol-, 2,2-diklóretanol-, 2,2,2-triklóretanol-, nitrofenol-, klómitrofenol-, pentaklórfenol-, 60 benzilalkohol-, brómbenzilalkohol-, metoxibenzilalkohol-, nitrobenzilalkohol-, benzhidrilalkohol-, bisz(4-metoxifenil)- metanol-, N-hidroxiszukcinimid-, N-hidroxiftálimid-, szukcinimidometanol-, ftálimidometanol-, fenacilalkohol-észterek stb. Az alko- ö5 holokból, például acetoximetanolból, propionüoximetanolból, dietilacetoximetanolból, pivaloiloximetanolból stb. kapott észterek perorális beadásnál nagy cefalosporinészter- koncentrációt adnak. A találmány szerinti eljárás a következőképpen valósítható meg: (I) általános képletű vegyületeket egy megfelelő fent említett oldószerben oldunk, és az oldathoz lassan halogénezőszert adunk önmagában vagy a fentemlített oldószerek egyikével, miközben a reakciókeveréket hűtjük a Vilsmeyer-reagens előállítására. Más módszer szerint a halogénezőszert oldószer nélkül adjuk az (I) általános képletű vegyületekhez. A reakció szobahőmérséklet és -50 C° között végezhető. Ezután az így kapott Vilsmeyer-reagenst -30 - -60 C°-ra hűtjük, és hozzáadjuk a penicillin- vagy penicülinszulfoxidsót, mire a kristályok lassan feloldódnak. A reakciókeveréket ugyanazon a hőmérsékleten 0,5-1 órán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük a hidroxivegyület és az ekvimolárisnál több savmegkötőszer keverékét. A savmegkötőszer például tercier amin, például piridin, pikohn, lutidin, kollidin, kinolin, dimetilanüin, dietilanilin, trietilamin vagy tributilamin lehet; oldószerként a fentemlített oldószerek bármelyikét használhatjuk. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket ugyanazon a hőmérsékleten 1-2 órán át tovább reagáltatjuk, majd a hőmérsékletet fokozatosan emeljük, és amikor a keverék hőmérséklete eléri a 0—20 C°-ot, jeges vízzel felhígítjuk. Ezután ha szükséges, megfelelő vízzel nem elegyedő oldószert, például étert, metilénkloridőt, kloroformot, etilacetátot stb. adunk hozzá, a pH-t alkálihidrogénkarbonáttal 7—8 értékre állítjuk, és a szerves réteget elválasztjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztillálva a kívánt terméket kapjuk jó hozammal. Az így kapott penicillinészterek ismert oxidálószerekkel penicillinszulfoxidészterekké oxidálhatók. A penicillinszulfoxidésztereket ismert katalizátorral gyűrűbővítő reakcióval 7-acilamido- 3-metil-cef- 3-ém-4-karbonsavészterekké alakítjuk. A fenti leírásból kitűnik, hogy a találmány olyan eljárás penicillin- vagy penicillinszulfoxidészterek előállítására, amely egyszerűen valósítható meg, és jó hozamot ad, úgyhogy nagyon gazdaságos és értékes a cefalosporin vegyületek alkalmas közbülső termékeinek előállítására. A következő példák bemutatásul szolgálnak, és a találmány semmiféle korlátozását nem jelentik. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 1. példa 1,54 ml dimetilformamidot 8 ml metilénkloridban oldunk, és az oldhathoz 0°-on hozzácsepegtetjük 1,84 g toszforoxiklorid metilénkloriddal készített oldatát. 30 perc keverés után -55 és -50° között 5 perc alatt 3,72 g penicillin G-káliumsót adunk a reakciókeverékhez, és ugyanazon a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, mire víztiszta oldatot kapunk. Ezt -50 és -40° között 30 percig reagáltatjuk, majd 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,48 g 2,2,2-triklóretanol és 1,4 ml trietilamin 5 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakciókeveréket -50 és 40° között 30 percig reagáltatjuk, majd a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, a reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk, és a pH-ját nátriumhidrogénkarbonát-2