164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására
11 164990 12 szilikagél oszlopon kromatografáljuk, amikor 99 mg 7-(2-tienil- tio- acetamido) -cefalosporánsav- metoximetil- észtert kapunk. Az infravörös és NMR Sktrum szeint a kapott termék megegyezik az 1-8. példa szerint előállított termékkel. 5 1-10. példa 2 g 7-(2-tienil-tio-acetamido)- cefalosporánsav- 10 -metoxi-metil-észtert oldunk 18 ml aceton és 4,5 ml víz elegy ében, majd 480 mg nátrium-karbonátot és 9 ml metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot 15 vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, amikor 7-(0-(2-tienil)- a-metil- tio-etilidén)- amino-cefalosporánsav- metoxi -észtert kapunk. Op.: 109-110 C°. Étéiből kristályosítjuk át. 20 Analízis: C, ,H22 N 2 S 3 0 7 -ra számítva: számított:C:48,49%, H:4,71%., N: 5,95 %., S: 20 44%. talált: Ó': 48,45 %., H: 4,57 %., N: 5,75 %., S: 20,53 %., ^ Infravörös spektrum (KBr): 1780, 1740, 1725, 1623 cm-1. NMR (100 MHz) spektrum: 2,06 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,42 (2H), 3,51 (3H, s), 3,8 - 4,5 (2H,m), 4,93 (2H, q, J=14), 4,98 (1H, d, 30 J = 5), 5,38 (2H, s), 5,46 (1H, d, J=5), 6,8-7,3 (3H, m). /-11. példa 35 3,0 g 7-(5-difenü-metoxi- karbonil-5-(-ftálimido)valeramido)—cefalosporánsav-difenil- metil-észter 10 ml diklór-metánnal készült oldatát -25 C° hőmérsékleten keverés közben cseppenként 20 ml diklórmetán, 40 0,56 g piridin és 0,81 g foszfor- pentaklorid elegyéhez adjuk. Ezt követően -5 C°-os hőmérsékleten 2 óra hosszat, keverés közben hidrogén-szulfidot buborékoltatunk át az elegyen, majd 10 C°on 10 perc alatt, keverés közben 670 mg nátrium-hidrogén-karbonát- 45 nak 30 ml vizzel készült oldatát adjuk hozzá. A diklór-metános fázist elválasztjuk a vizes fázistól, majd ezt kétszer 10 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános fázisokat háromszor nátrium-hidrogén- karbonát lehűtött vizes oldatával, 50 majd kétszer nátrium-klorid lehűtött vizes oldatával mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziíikagélen kromatografáljuk, diklór-metán-éter 9:1 arányú elegye vei eluáljuk, amikor 1.52 g 7-í5-ftalinüdo-5- difenil-metoxi- S' kaibonil-tio- valeramido)- cefalosporánsav-difenilmetilésztert kapunk, amorf anyag alakjában. Infravörös spektrum (KBr): 3280, 1785, 1743, 1713 cm'l. NMR (100 MHz) spektrum: 61 1,93 (3H, s), 1,73 - 2,72 (6H, m), 3,20 (2H, q (A-B) J=18,5), 4,83 (2H, q, (A-B) J=14), 4,95 (1H), 5,00 (1H, d, J=5), 5,98 (1H, q, J=5,7), 6,86 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7.08-7,79 (24H, m), 8,23 (lH,d,J*7). 65 Ultraibolya spektrum: X^-naUj (266 mu (e=lÖ600.) max 1-12, példa 6,2 g foszfor-pentakloridot 50 ml diklórmetánban szuszpendálunk, ehhez keverés és hűtés közben 4,8 g pindint adunk, majd cseppenként 6,9 g 7-fenil-acetamido-3-dezacetoxi- cefalosporánsav-mettlétzternek 50 ml diklórmetármal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet jéggel hűtjük es 1,5 óra hosszat keverjük, majd cseppenként 1,6 g piridint és ezt követően 12,8 g dimetil-ditio- foszfátot adunk hozzá, ezt követően 3 óra hosszat keverjük. A reakció elegyhez vizet adunk, a szerves fázist szárítjuk és betöményítjük. A maradékot sziíikagélen kromatografáljuk éter-kloroform 1:4 arányú elegyével. Az eluátumot betöményítjük, a maradékhoz étert adunk, amikor 6,2 g 7-fenil-tk>- acetamido-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metilésztert kapunk. Op.: 172-174 C°. 1-13. példa 3! 2 g foszfor-pentakloridot szuszpendálunk 2 liter diklór-meíánban, majd ehhez 240 g pindint adunk, miközben az elegyet 0- -5C°-ra hűtjük és keverjük, bz» követően 438 g 7-fenil-acetamido-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-0-metil- szulfonil- etü-észternek 2,8 liter diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá a fenti hőmérsékleten, az adagolást mintegy 30 percig végezve. Az elegyet 1,5 óra hosszat 0 5 C°-on keverjük, majd 640 g dimetil-ditio- foszfátot adunk az elegyhez, a hőmérsékletet 0 C° alatt tartva a keverést 3 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a csapadékot összegyűjtjük majd ezt vizzel mossuk, így 461 g kristályos terméket kapunk, amely 7-fenil-tioacetarhido- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- /3-metilszulfonil-etil-észter, piridin és sósav 1:1:1 arányú adduktjából áll. Op.: 129-137 C° (bomlás). Analízis: C24 H 28 05N 3 S3Ci képletre: számított C: 50,56 %., H: 4,95%., N: 7,35%., S:16,87%.,C1:6,22%., talált- C 50.28%., H:4,94%., N: 7,15%., S: 16,45%., lntravoros spektrum (KBr): 3160, 2400, 1780, 1728 cm'1 ,. NMR spektrum (dé-dimetil-szulfoxid): 2,08 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,5 (4H, m),4,02t2H), 4,53 (2H, m), 5,13 1H, d, J=5), 5,90 (1H, q, J=5,6), 7,1-7,5 (5H), 7,9-9,0 (5H), 11,14 (lH,d, J=6). A fentiekben kapott 5 g tio- acetamid adduktot 150 ml etanolhoz adjuk, az elegyet az etanol forráspontjára melegítjük, majd lehűtjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és 150 ml etanolból átkristályosítjuk, amikor halvány sárga tük formájában 3,5 g 7-fenil-tio-acetamido- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- /knetil-szulfonil-etil- észtert kapunk. Op.: 142-144 C°. Analízis: C,, H ? •, 05 N 2 S s képletre számítva: számított C: 50,20%, H: 4,88%., N: 6,16%., S:21,16%., talált C: 5045%., H:4,88%., N:6,39%., S:21,39%., 1-14. példa 5,0 g foszforpentakloridot szuszpendálunk 100 ml diklórmetánban, majd 3,2 g piridin t adunk hozza, ezt 6
