164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására

13 164990 14 követően -10 C"-ra lehűtjük. Az így kapott elegyhez 8,8 g 7-(2-tienil-acetamido)- cefalosporánsav-metoxi-metil- észterét adjuk, majd -10 C°-on 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően 4,8 g piridint és 12,8 g ditio-foszfátot adunk hozzá, majd 3 óra hosszat 5 keverjük. A reakcióelegyet vízhez öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogén- karbonát vizes oldatával mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, amikor 6 g 7-{2-tienil-tio- acetamido)- cefalosporansav- metoxi- 10 metil-észtert kapunk, amorf anyag alakjában. NMR spektrum; (100 MH3): 2,05 (3H, s), 3,40 (2H, d, J=9), 3,48 (3H, s),4,29 (2H, s), 4,94 (2H, q, J=14), 5,04 (1H, d, J=6), 5,33 (2H, s), 6,10 (1H, q, J=6), 6,90-7,27 (3H, m), 15 8,10(lH,d,J=8). 1-15. példa 1,9 g foszfor-pentakloridot szuszpendálunk 50 ml diklór-metánban, majd az elegyet -20 C-ra lehűtjük, ezt követően 1,4 g piridint adunk hozzá. Az elegyhez cseppenként 3,85 g 7-(5-metoxi-metilén- oxikarbonil—5-(ftálimido)- valeramido) -cefalosporansav -metoxi-metil-észternek 20 ml diklór-rnetánnal készült oldatát adjuk a fenti hőmérsékleten, majd egy óra hosszat keverjük. A reakció elegyhez 0,5 g piridint adunk, az elegyet -20 C°-ra lehűtjük, majd cseppenként 3,8 g dimetÜ-ditio-foszfátot adunk, majd 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet vízhez öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogén- karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A maradékot szilikagélen koncentráljuk, amikor 3,4 g 7-[5 metoxi-metilén-oxikarbonü-5-(ftálimido)- tio- valeramido J- cefaiosporansav-metoxi-metil- észtert kapunk, amorf, anyag alakjában. Infravörös spektrum (KBr): 3310, 1783, 1742, 1713 cm"1. NMR spektrum: 1,43-3,04 (6H, m), 1,97 (3H,s), 3,34 (3H,s), 3,34 (2H, q (A-B) J=18), 3,47 (3H, s), 4,64-5,20 (4H, m), 5,21 (2H, s), 5,35 (2H, m), 6,03 (1H, q, J=5,6), 7,75 (4H, m), 8,58 (1H, d, J=6). /-16. példa 50 62 g foszfor-pentakloridot szuszpendálunk 500 ml diklór-metánban, majd ehhez 48 g piridint adunk, miközben az elegyet 1- -10 C° hőmérsékletre hűtjük és keverjük. Ezt követően 88 í 7-fcnil-acet- 55 amido- 3-dezacetoxi- cefalosporansav-ß-metil-szulfonü-etil-éízternek 500 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá 30 perc alatt. Az elegyet —10 C°-on további 1,5 óra hosszat keverjük, majd 16 g piridint adunk hozzá. 17 g hidrogén-szulfidot 60 buborékoltatunk át az elegyen, majd további 3 óra hosszat keverjük. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd kismennyiségű diklór-metánmü mossuk: hozam: 92 g. A kapott anyag a 7-fenil-tioacetamido-3- dezacetoxi- cefalosporansav- 0-metil- 6f szulfonil-etil-észter, a piridin és a sósav 1:1:1 arányú adduktja. 1-17. példa 31,2 g foazfor-fMBtakloadot szuszpendálunk 400 ml dikiormetánban, majd 24 g piridint adunk hozzá --10 C°-on. Az oldathoz 43,8 g 7-fenil-acetamido-3-dezacetoxi- cefalosporansav -0-metil- szulfonil-etil-észternek 350 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk a fenti hőmérsékleten. A hozzáadás után a keverést-10 C°-on fél óra hosszat folytatjuk, majd 8 g pindint adunk hozzá. Ezt követően fél óra alatt 15,0 g tio-acetamidot adunk az elegyhez. -10 5 C°-on további 3 óra hosszat keverve, a kristályokat szűréssel különítjük el és diklór-metánnal mossuk. Hozam: 48,0 g. Az így kapott termék infravörös spektruma teljes egyezést mutat az 1-16. példa szerint előállított anyaggal. 1-18. példa 1,1 g 7-fenil-tk>-acetamido-3-dezacetoxi- cefalosporansav- /3-metil- szulfonil- etil-észtert. 1,0 g etil-jodidot és 0,7 g kálium-karbonátot adunk 30 ml aceton és 10 ml víz elegyéhez. Szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverve az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, majd a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószert ezt követően ledesztilláljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk és diklór-metán - etilacetáí 3:7 arányú elegyével eluáljuk. A főterméket diklór-metán - éter elegyből átkristályosítjuk, amikor 650 mg 7-(a-etil-tio- fenetilidén)- amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav- ß- metil-szulfonil-etil- észtert kapunk. Op.: 68 C° 1-19. példa 1.5 g 7-ÍD-5-ftálimid-5- difenil- metoxi-karbonil-tio- valeramido- cefalosporansav- difenil-metil-észten oldunk 20 ml 20%-os vizes acetonban, majd 3?0 mt vízmentes nátrium-karbonátot és 990 mg metil-jodidot tartalmazó 10 ml aceton oldatot adunk cseppenként hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot kétszer 10 ml nátrium-klorid telített oldatával mossuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, majd diklór-metán - éter 973 arányú elegyével eluáljuk. 1,4 g 7-(D—5-ftálimid -5- difenilmetoxi- karbonil-1-metü- tio- pentilidén) amino-cefalosporánsav- difenil-metil- észtert kapunk, amorf anyag alakjában. Infravörös spektrum (KBr): 1783, 1713, 1610 cm-1. NMR (100 MHz) spektrum: 1,97 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,5-2,8 (6H, m), 3,37 (2H, q (A-B), J=16), 4,82 (2H, q (A-B), J=14), megközelítőleg 4,95 (1H), 5,00 (1H, d, J=5), 5,37 (1H, d, J=5), 6,87 (1H, s), 7,19-7,85 (24H, m). 6,94 (lH,s). //. A (III) általános képletű acil-amino vegyület előállítása 7