164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására
164990 5 6 VI általános képlet ű vegyületben az R4 jelzésű acilcsoport jelentése bármely szerves karbonsavból levezetheti! célszerűen olyan VI általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol az acetilcsoport fenil-, fenoxi-, tienil- vagy ciklohexil- csoporttal van az a-helyzetben helyettesítve, vagy ahol az acetilcsoporton a fenti szubsztituensen kívül a-helyzetben amino-, karboxi- vagy szulfo-csoport vagy ezek származékai találhatók. Az acil-csoportok közül megemlíthetjük azokat, amelyeket fenil-glicinből, fenü-malonsavból, fenil-ecetsavból, p-nitro-fenil-ecetsavból, 1 -ciklohexén-glicinből, trimetil-ciklohexilglicinhől tietul í-cetsavhól. piridil-tio- ecetsavból, fenoxi-ccetsavból a-fenoxi- propionsavból, a-szulfoienii- ecetsav-bui, u-naltü- ecetsavból, 2,6-dimetoxibenzoesavból, 5-metíl-3-fenil- 4-izoxazolil- karbonsavból 3-o-klór- feni! :- nietil-4-izoxazolil- karbonsavból, dimetil- oxofenil- imidazolidin-karbonsavból, 4-(tVmeUl-pindimuin> aoecetsavból stb-ből állíthatunk elő. Ha valamelyik acil-csoport amino-csoportot tartalmaz, akkor az amino-csoportot sósavval vagy más csoporttal, mint metoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil -, terc-butoxi-karbonil-, izoborniloxi- karbonil-, 0-metil-szulfonil- etoxi- karbonil-, benzoil-, nitro-benzoilcsoporttal védjük. Két vagy több karboxil-csoport esetében a karboxil-csoportokat megfelelő védőcsoporttal, mint /3-metil-szulfonil-etil-, trimetil-szilil-, vagy p-nitro-benzil- csoportatl védjük. A VI általános képletű vegyületben W-vel jelölt savmaradék lehet halogenid-, mint klorid- vagy bromid-, S04,N0 3 ion, vagy szulfo-csoport, mint p-toluol-szulfonil-csoport. Amennyiben szerves karbonsavat alkalmazunk a reakcióban, ezt alkalmazhatjuk szabad sav formájában vagy a megfelelő nátrium-, kálium- kalcium, trimetilamin- vagy piridinsó vagy savhalogénid, savanhiduu, vegyes anhidrid, aktiv-amid, észter vagy valamely más reakcióképes származék formájában. A leggyakrabban alkalmazott származékok között találjuk a savkloridokat, alkilkarbonsav-anhidrideket,?. alifás karbonsavak vegyes anhidnujeit, savazohdokat és hasonló vegyületeket Ha a karbonsavat szabad sav vagy só formájában használjuk fel, megfelelő kondenzálószert kell alkalmazni. A megfelelő kondenzálószerek közül alkalmazhatjuk az N,N'-di- szubsztituált karbodiimidet, mint N,N'-diciklohexil-karbo- diimidet, azolidokat, mint N,N'-karbonil- imidazolt, N,N'-tionil-diimidazolt, stb., továbbá dehidratáló szerként N-etoxi-karbonil-2-etoxi- 1,2-dihidro-kinolint. foszfor-oxi-kloridot, alkoxi-acetilént és hasonló vegyületeket. A kondenzálószer jelenlétében a reakció feltehetően a karbonsav reakcióképes származékán keresztül megy végbe. Ezt a reakciót általában oldószer jelenlétében végezzük. Az oldószer lehet valamilyen közismert oldószer, amelv nem befolyásolja a reakciót kedvezőtlenül, mint víz, aceton, tetrahidro-furán, dioxán, acetonuril-, kioroiorm, diklór-metán, diklór-etán, piridin, dünetil-anilin, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid stb. vagy a fenti oldószerek elegye. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy 0 C körüli hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegy pH-ja célszerűen 8 alatt van, és" a pH stabilizálására pufferoldatot is alkalmazhatunk. Vizes oldatban a reakció kedvezően megy végbe, függetlenül attól, hogy a reakció két-fázisú rendszerben vagy homogén oldatban zajlik le. A reakciót célszerűen valamely VII általános képletű hidroxil-vegyület jelenlétében végezhetjük el. 5 ahol R7 jelentése I hidrogénatom, röwdszéniáncű alkil-csoport, mint metil-, etil-, propü-, amü- stb. csoport. A hidroxil-vegyületet oldószerként is alkalmazhatjuk. A reakciótermékből az átészterezett II általános képletű cefalosporánsavat ismert módszerek-10 kel különíthetjük el és tisztíthatjuk, így szilikagél oszlopon kromatografáljuk, vagy ioncserélő gyantát, vagy frakcionált kristályosítást alkalmazhatunk. Az így kapott III általános képletű cefalosporánsavról eltávolítjuk a karboxil- és amino-csoportokat 15 védő csoportokat; ehhez megfelelő módszereket, iiüíé szolvolizist, savas vagy lúgos hidrolízist, katalitikus redukciót vagy cink-ecetsavas redukciót alkalmazhatunk. Ha a II általános képletű kén-tartalmú vegyületet a VI általános képletű vegyülettel, ahol R4 ?( jelentése hidrogénatom, reagáltatjuk 7-amino-vegyületet kapunk, bbben az esetben a VII általános képletű hidroxil-vegyületnek jelen kell lenni. A reakció általában szobahőmérsékleten gyorsan végbemegy. Ha az amino-vegyület egy észtermaradékot tartalmaz, ezt 25 a fent említett elszappanosítási eljárások egyikével távolítjuk el. Ily módon olyan antibiotikumokhoz jutunk, amelvek a kiindulási cefalosnoránsav-származéknál í( kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkeznek. Jelen módszer arra is lehetőséget ad, hogy mérsékelt költséggel 7-amino-cefalosporánsavat, 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsavat, vagyis a cefalosporinok fontos közbenső termékeit előállítsuk. i., A találmány szerinti eljárás egy továbbfejlesztett dezacetilezési és acilezési eljárást ismertet. Az eljárás segítségével előállított vegyületek nagyrészt újak. A találmány szerinti eljárás előnyei az alábbiak: 1.) magas hozam, 4Q 2.)az eljárást szobahőmérsékleten (vagy ennél valamivel alacsonyabb, ill. magasabb hőmérsékleten) hajtjuk végre, 3.)a közbenső termékek stabil vegyületek, amelyek közül némelyik például a tion- vegyületekbe, tisztítható és izolálható. A példákban megadott NMR spektrumokat Varian I 60 és HA 1UÜ spektrométerrel kaptuk, belső összehasonlító anyagként tetrametil-szilánt alkalmazva Oldószerként deutero-kloroformot alkalmaztunk, minden olyan esetben, ahol más adat nincs Irltujitetvc Az s jelzés szingulettet, a d dublettet, a t triplettet, a Q kvartettet, az m multiplettet, a J kapcsolási konstanst jelent Hz-ben megadva. Az eljárást közelebbről az alábbi példák világítják 55 meg. A százalékos értékek súlyszázalékra vonatkoznak. /. A (II) általános képletű imino-éter — vegyület előállítása. 60 l-l. példa (1)500 ml diklór-metánban 13,84 g 7-fenil-acetamido -3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metil-észtert oldunk, ehhez 3,16 g piridint és 20 g foszfor-pentaszulfidot 65 adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 7 óra hosszat keverjük. A foszfor-pentaszulfid feleslegét 200 ml víz hozzáadásával bontjuk el, majd a szerves fázist 3
