164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására
7 164990 8 nátrium-hidrogén-karbonát 3%-os vizes oldatával, ezt követően vízzel mossuk, szárítjuk és betöményitjük. A maradékot szilikagél oszlopon bocsátjuk át éter-kloroform 1:4 arányú elegyét használjuk eluálószerként. A szerves oldószert betöményitjük, a maradékot éterben felvesszük, amikor 10,5 g 7-fenil-tio-acetamido- 3-dezacetoxi-cefalosporánsavmetil-észtert kapunk. O.p.: 172-174 C°. Analízis: C, 7 H, 8 N 2 S 2 03 képletre vonatkoztatva: Számított C: 56,35 %, H: 5,01%, N: 7,73 %: Talált C: 56,26%., H: 4,92%., N:7,75%. Infravörös spektrum (KBr): 1762, 1723, 1546 cm1 . NMR spektrum (100 MHz): 2,12 (3H,s), 3,23 (2H,q (AB),J = 17), 3,75 (3H,s), 4,09 (2H,s), 4,99 (lH,d, J=5), 5,93 (1H, q, J = 5,8), 7,27 (5H), 8,34 (1H, d, J=8), EtOH UV X 272 nui(e = 15100). max (2)18,1 g 7-fenil-tio-acetamido- 3-dezacetoxi-cefalosporánsav- metil-észteit, 10,6 g nátrium- karbonátot és 35 ml metil-jodidot adunk 250 ml aceton és 100 ml víz elegyéhez, majd az egész keveréket szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot diklór-metán-éter 1:4 arányú elegyéből átkristáh/odtjuk. Hozam: 14,5 g 7-(o-metil-tk)-fenetilidén> amino-3- dezacetoxicefalosporánsav-metü-észter. Az anyalúgot bepárolva további 2,3 g terméket kapunk. A tűs kristályok olvadáspontja 130-132 C°. AnaMzis:CI8 H 2 oN 2 S 2 0 3 képletre számítva: számított: C: 57,42%, H:5,35%., N:7,44 %., S:17,03 %., talált: C: 57,49%., H: 5,35 %.,N: 7,64%., S: 16,85%. Infravörös spektrum: (KBr): 1774,1725,1595 cm-1 . NMR spektrum (100 MHz): 2,11 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,31 (2H, q, J = 18) 3,83 (3H,s), 3,96 (2H, q (A-B), J=15), 4,92 (1H, d, J=5), 5,35 (1H, d, J=5), 7,26 (5H). Ultraibolya spektrum: EtOH \ 247,5 nyi (€«14406). max ' 1-2. példa (1)35 g penicillin-szulfoxid és 9,0 g piridin 250 ml vízmentes diklór-etánnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 20 g 0-metü-szulfonil- klórhangyasavas etilészter 100 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk cseppenként, keverés közben. A* adagolás során széndioxid fejlődik. Azt követően a reakcióelegyet 1% vizes sósav oldattal (100 ml) majd kétszer vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomás alatt desztilláljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk át, amikor 41,2 g penicillin-G-szulfoxid- /hnetil- szulfonil-etilésztert kapunk. Op.: 140-141 C°. 30 g pemcüfo-G-8zutfoxid-0-n*tfl-«zulfonil- etilésztert és l,2g0A£tríklór-etil-fosrfátot szuszpendálünk 300 ml toluol és 100 ml sxek-butilalkohol elegyében. Az elegyet 8 óra hossut nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomás alatt beszárítjuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk, 14,6 g 7-fenil-acetamido-3- dezacetoxi-cefalospránsav -0-metil- szulfonil- etil-észtert kapunk. O.p.: 158 C°. (2)13 g 7-fenfl-acetamido-3- dezacetoxi- cefalosporán-5 sav- /3-metü-szulfonil- etil-észtert és 2,4 g piridint oldunk 150 ml diklór-metánban. Szobahőmérsékleten 15 g foszfor-pentaszulfidot adunk hozzá, majd az oldatot 5 ónt hoatzat keverjük. Azotdhtfallan... részeket leszűrjük, az oldatot 10 «fásai iaws«s^százft)uk és betöményitjük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluáláshoz diklór-metán-éter 1:4 arányú elegyét alkalmazzuk. 9,2 g 7-fenil-tio- acetamido- 3-dezacetoxi-cefalosporánsavß-tRetil-tzuifoaä- etil-észtert kapunk. 15 A halvány sárga kristályokat etilalkoholból kristályosítjuk át Op.: 142-144 C°. Analízis: C, ,H2 2 O, N , S3 képletre: Számított C: 50,20%., H: 4,88%., N: 6,16%., S: 21.16%; 20 talált C: 50,15%., H: 4,88%., N: 6,39%., S: 21.38%.. Infravörös spektrum (KBr): 3300, 1772, 1730 cm-I NMR (100 MHz, d6DMSO): 2,10 (3H, s), 3,02 (3H, s), 3,25-3,69 (4H, m), 4,02 (2H,q,(A-B) J«14), 4,54 (2H, t, J = 6), 5,15 (1H, d,l=4), 5.93 (AH, * 25 J=4,6), 7,17-7,41. JO 1-3. példa 720 mg 7-fenil-acetamido- 3-dezacetoxi- cefalosporánsav- metil- észtert és 160 mg piridint oldunk 20 ml diklór-metánban. Keverés és jéggel való hűtés közben 1,1 g foszfor-pentaszulfidot adunk az 35 oldathoz, majd az elegyet 20 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan részeket szűrjük, majd csökkentett nyomás alatt az elegyet beszárítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, diklór-metán-éter 1:4 arányú elegyét használva eluáláshoz. Hozam: 40 450 mg 7-fenfl-tio-acetamido-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-metoxi- metil-észter, amelyet metilén-kloridéter elegyből kristályosítunk át. Op.: 133-135 C° Infravörös spektrum (KBr): 1758, 1721, 1545 cm1. 4b 1-4. példa (1) 2,5 g foszfor-pentakloridot szuszpendálunk 35 ml diklór-metánban. majd 1,6 g piridint adunk hozzá. Az 50 elegyet -10 C hőmérsékletre hűtjük és 3,46 g 7-feiul-acetamido-3-dezacetoxi- cefalosporánsav-metil-észtert adunk hozzá. Az elegyet két óra hosszat -10 C°-on keverjük. Ugyanezen a hőmérsékleten 2,4 g piridint adunk 55 hozzá, majd —10 5 C° hőmérsékleten 30 percig hidrogénszulfidot buborékoltatunk át az elegyen. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd cseppenként 50 ml nátrium-hidrogén- karbonát vizes ' oldatát (1,68 g) adjuk hozzá. Az elegyet 50 ml 60 diklór-metánnal háromszor extraháljuk, a kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményitjük. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és a terméket éterből átkristályosítjuk. Hozam: 2,93 g 7-fenil-tio- acetamido-3-dezacetoxi- cefalosporánsav-65 -metil-észter. Az infravörös és NMR spektrum tanúsága szerint a termék megegyezik az l-l példa szerint kapott termékkel. 4
