164990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acetilamino-CEF-3-EM-4-karbonsav- származékok illetve savaddiciós sóik előállítására
3 164990 4 difenil-metil-,terc-butil-, vagy metil-csoport olymódon állítjuk elő, hogy valamely I általános képletű vegyületet, ahol R1 CO jelentése fenoxi-acetil -, fenil-acetil-, tienil-acetil- vagy 5-amino-5- karboxivaleril- csoport, ahol az aminocsoporthidrokloriddal, 5 metoxi-karbonü-, benziloxi-karbonil-, terc- butoxi-karbonil-, izoborniloxi-karbonil-, 0-metil-szulfonil- etoxikarbonü-. benzoil-. nitro-benzoil-, 0-metil-szulfoniletil-, trimetil-szilil-, vagy p-nitro-benzil-csoporttal védve van, X és R5 jelentése a fenti, -foszfor-penta- 10 szulfid, ditio-foszfát, illetve foszfor-pentaklorid és hidrogénszulfid hozzáadásával reakcióba visszük, majd az így kapott II általános képletű vegyületet, ahol R1. X és Rs jelentése a fenti R 2 pedig hidrogénatomot, vagy rövidszénláncú aikilcsoportot 15 jelent, egy VI általános képletű vegyülettel, ahol W jelentése halogénatom, szulfát-, nitrát-, vagy szulfocsoport és R4 jelentése a fenti, reagáltatunk. A reakciót általában egy VII általános képletű vegyület, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy rövid- 20 szénláncú alkilcsoport, jelenlétében végezzük. A kapott III általános képletű vegyület általában stabil kristályos formájában elkülöníthető. A kiindulási anyagként alkalmazott I általános 25 képletű vegyület fermentációval állítható elő, mint az a 3,139,388 és 3,139,389 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból ismert. Valamely cafalosporin vegyület 3-helyzetű szubsztituense lehet acetoxi-metil-csoport. vagv az acetoxi 30 metil- csoport acetoxi-csoportjának hidrogénatommal való helyettesítésével előállított csoport, nuni metoxi -csoport, egy alkil-tio- mint metil-tio csoport, vagv egy acil-oxi- csoport, mint propionil- oxi-csoport, egy tercier ammónium- csoport mint pirüdinium-, jtj piridazinium- stb. csoport. A 4-hei>zeiu karbuxücsoport könnyen eltávolítható észtert is képezhet. Ilyen esetben az észter maradék lehet metil-, etil-, terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-nitro-benzil-, fi-metoxi- benzil-, benzhidrol-, 1-indanil-, fenacil-, 40 enil-, p-nitro-fenil-, metoxi-metil-, etoxi-metil-, benzil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, pivaloil-oximetil-, 0-metil- szulfonil-etil-, metil-tiometil-, tritil-, trimetilszüil-, dimetil-szilil-, 2,2,2-triklór-metil-,difenil-metil-, p-metoxi-benzil-, trifenü-metil-, bisz-(p-metoxi-fenil)- 45 metil-, 3,5-di-terc-butil- 4-hidroxi-benzil-, és így "tovább. Az I általános képletű acilamino vegyületként célszerűen a cefalosporin C észtereit, cefalosporin C-nek N szubsztituált származékát, 7-fenil-acetamido 50 -3-dezacetoxi- cefalosporán-savat, 7-fenoxi-acetil-3-dezacetoxi- cefalosporán- savat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban az I általános képletű acilamino vegyületet iminotiolozzuk, amikor a II általános képletű aktív kéntartalmú vegyületet &b kapjuk. Az iminotiolozási reakció során az acU-amino -csoport -CONH-csoportját szubsztituálatlan vagy szubsztituált imino-tio-éter csoporttá alakítjuk át. Ezt a reakciót az alábbi lépésekben hajtjuk végre. Az I általános képletű, acil-amino-csoportot tártai- 60 mázó vegyületet szulfonáló szerrel, mint foszforpentaszulfiddal, ditio-foszfáttal, vagy halogénező szerrel mint foszfor- pentakloriddal, majd hidrogénszulfiddal reagáltatjuk, abban az esetben ha a kapott II általános képletű vegyületben R2 hidrogénatom, a 6fa terméket kívánt esetben valamely alküezőszerrel tovább reagáltatjuk. Az ! képletű acil-arnino-vegyületszulfonálószerrel, mint foszfor- pentaszulfiddal való reakcióját oldószeres közegben, így diklórmetán, kloroform, benzol, xilol, dioxán, etil-acetát vagy széndiszulfid jelenlétében végezzük. Ezt a reakciót célszerűen valamely bázis, így piridin, kinolin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében, általában szobahőmérsékleten vagy jéggel való hűtés közben végezzük. Az imino-halogén vegyület előállításához használt halogénezőszer lehet foszfor-oxi- klorid vagy foszfor-pentaklorid, foszfortriklorid vagy tionil- klorid. Az imino- halogén vegyület kialakítását célszerűen kloroformos vagy diklórmetános közegben végezzük. E reakcióhoz célszerűen valamely szerves bázist, így piridint, kinolint, NJM-dimetil- anilint, Irietilamint vagy N-metil- morfolint alkalmazunk. A halogénezőszerre számítva a bázis aranya 2-3 ekvivalens mennyiséget tesz ki. A halogénezőszert, az í képletű acilamino vegyület mennyiségéhez viszonyítva i-2 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Az imino-halogén vegyület kialakítását — 10-től 30 C°-ig terjedő hőmérsékleten végezzük oly módon, hogy a reakció lehetőleg 15-120 perc alatt végbemenjen. Az imino-halogén vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez valamely kénvegyületet, így például hidrogén-szulfidot, nátriumszulfidot, nátrium-hidrogénszulfidot, metil-merkaptánt, nátnum-metil- tio- alkoholátot, tio-ecetsavat, kálium-tio- acetátot, tio-acetamidot, vagy valameilyen V általános képletű foszfortartalmú vegyületet, mint dimetil-ditio-foszfátot, dietil-ditio- foszfátot, stb. adunk. A fent említett hőmérsékleten végezve a reakciót a II általános képletű aktiv kéntartalmú vegyületet jó hozammal kapjuk. A kéntartalmú vegyületet az imino-halogén vegyülethez adva, kívánatos, hogv egyidejűleg savmegkötő vegyület, mint eg> szerves bázis legyen jelen. A II általános képletű aktív kéntartalmú vegyületek közül azok, amelyek R| szubsztituensként hidrogénatomot tartalmaznak, tion típusú vegyületek, mint amilyen a tionamid, amit az infravörös és NMR spektrum igazol. Azok a II általános képletű aktív kéntartalmú vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom, valamely alkilező szer, mint metil-jodid, dimetil-szulfát vagy etil-bromid alkalmazásával imino -tio- éterré alakíthatók. E reakció során célszerű savmegkötn anyagként valamilyen szervetlen bázist, így nátriumkarbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vag> egy szerves bázist, mint a fent említettek kri/ül valamelyiket, alkalmazni. AH általános képletű kéntartalmú vegyületet ily HKHI.H -.tabu 4itkhd! íllíthatjuk elő \7 elkülönítéshez ismert elválasztási és tisztítási eljárásokat alkalmazhatunk. Legtöbb esetben a II általános képletű kéntartalmú vegyület kristályos formában n verhető ki és pH -A érték felett vizes oldatban stabil. Amennyiben megfelelő mennyiségű piridin es sósav van az oldatban, a II általános képletű vegyület addukt formájában válik ki. Az addukt a II általános képletű kénvegyületet, sósavat és piridint 1:1:1 arányban tartalmazza. A II általános képletű kénvegyület tisztítása és izolálása nem minden esetben szükséges. A reakcióelegyet közvetlenül felhasználhatjuk a VI általános képletű vegyület előállítására. A II általános képletű kéntartalmú vegyületet egy VI általános képletű vegyület segítségével III általános képletű cefalosporánsav származékká alakíthatjuk. A 2
