164983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4-3- tiazolin-2-IL)-indol, 1-(5,6-dihidro-4H-1,3- tiazin-2-IL)-indol és származékaik előállítására
3 164983 4 szubsztituenst viszünk be a szakértő számára ismert módszereket alkalmazva. A IV általános képletű halogénalkilizotiocianátokat a megfelelő VII általános képletű halogénalkilaminokból - ebben a képletben x és Y a fenti jelentésűek - és tiofoszgénből könnyen előállíthatjuk. A IV általános képletű vegyület előállításának további módszereit Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie (9. kötet, G. Thieme Verlag, Stuttgart 1955) című könyve ismerteti. Az I általános képletű új vegyületek savakkal fiziológiailag elfogadható savaddiciós sókat alkotnak. Ezek a savaddiciós sók gyakran alkalmasak a terméknek a reakcióelegytől való elválasztására olymódon, hogy a sót olyan közegben képezzük, amelyben oldhatatlan. A szabad bázist ezután semlegesítéssel állíthatjuk elő, például bázissal, mint a nátriumhidroxid. Ezután a szabad bázisból és a megfelelő szervetlen savból ismét bármilyen sót állíthatunk elő. Előnyösek például a hidrogénhalogenidek, elsősorban a hidroklorid és hidrobromid, szulfátok, nitrátok, foszfátok, oxalátok, tartarátok, maleátok, fumarátok, citrátok, szúk cinátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok stb. A találmány szerinti új indolszármazékoknak értékes gyulladást csökkentő hatásuk van. Különböző állatokon, például kutyákon és majmokon stb. végzett vizsgálatok alapján izületi gyulladás, érzékenység, fájdalom és merevség, például izületi csúz kezelésére használhatók. Az I általános képletű vegyületeket ismert módon a szokásos perorális készítményekké, például tablettákká, kapszulákká, elixirekké vagy porokká dolgozhatjuk fel. Napi adagjuk 100 mg és 2 g, előnyösen 100 mg és 1 g között van, adott esetben 2-4 részadagra elosztva. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. /. példa 1-(1-3-Tiazolin-2-iD- indol-hidroklorid 5,0 g indolnak 125 ml vízmentes etiléterrel készült oldatához 1,4 g nátriumhidridet adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezután a reakciókeverékhez 5 g 2-klóretilizotiocianátnak 5 ml vízmentes etiléterrel készült oldatát adjuk, és 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot semleges aluminiumoszlopon kromatografáljuk. A terméket 1:1 arányú Etroléter és etiléter elegyével eluálva olaj alakjában pjuk. Az olajat etiléterben oldjuk, éteres sósavat adunk hozzá, és a kapott sót metanol és etiléter elegyéből kristályosítjuk. 3,5 g hidrokloridsót kapunk. Olvadáspontja 195-197°. Elemi összetétel (%): a C,, H, 0 N 2 S . HCl képlet szerint számított talált: H N 2. példa 1-(5,6-Dmidro-4H-1>tiazin-2-il)-indol-hidroklorid 5,0 g indolnak körülbelül 12* ml vízmentes etiléterrel készült oldatához 1,4 g nátriumhidridet 5 adunk, és a keveréket 0,75 uia hosszai keverjük. Ezután körülbelül 5 ml etiléterben hozzáadunk 7,5 g 3-bróm-propilizotiocianátot, és a reakciókeveréket 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot semleges 10 aluminiumoszloponadszorbeáltatva kromatografáljuk. Petroléter és etiléter 2:1 arányú elegyével eluálva olajat kapunk, amelyet etiléterben oldunk, éteres sósavat adunk hozzá, és a kapott terméket szűrjük, majd metanol és etiléter elegyéből kristályosítjuk. 15 Kitermelés 3,0 g. Olvadáspontja 171 -173°. Elemi összetétel (%): C H N a C, 2 H, 2 N 2 S . HCl képlet szerint 20 25 30 35 45 50 55 számított; talált-57,02; 5,18 11,08 56,94; 5,33; 11,08 3. példa 40 5-Metoxi-1-(1,3-tiazolin-2-ilHndol 4,4 g 5-metoxiindolnak 100 ml vízmentes dimetoxietánnal készült oldatához 0,9 g nátriumhidridet adunk, és a keveréket 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ehhez a keverékhez hozzáadjuk 3,6 g 2-klóretil-izotiocianátnak 5 ml vízmentes dimetoxietánnal készült oldatát, és a reakciókeveréket 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, vizet adunk hozzá és a kapott szilárd anyagot kiszűrjük majd etiléter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés 2,5 g. Olvadáspontja 86-88°. Elemi összetétel (%): C H N a C12 H, 2 N 2 0 képlet szerint számított: 62,05; 5,20; 12,05 talált: 61,83; 5,01; 11,86 4. példa 5-Nitro-1-(1,3-tiazolin-2-il)-irtdol 4,9 g (0,035 mól) 5-nitroindolnak körülbelül 125 ml vízmentes dimetoxietánnal készült oldatához 1,0 g nátriumhidridet adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 0,75 óra hosszat keverjük. Ezután hozzáadunk 4,2 g 2-klóretilizotiocianátot, és a reakciókeveréket 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, szárítjuk és etiléterből kristályosítjuk. Kitermelés 2,7 g. Olvadáspontja 154-155°. {Elemi összetétel (%): C H a C, ,H9 N 2 0 2 S képlet szerint számított: 53,43; 3,53; talált: 53,65; 3,89; N 16,99; 16,88; 60 55,35;4,65; 11,73; 55,50; 4,73; 11,94; 5. példa 1-(5,6-Dihidro-4H-1,3-tiazin-2-il)-5-nitro-indol •35 4,8 g 5-nitroindolnak körülbelül 125 ml vízmentes dimetoxietánnal készült oldatához 0,9 g nátriumhidridet adunk. Szobahőmérsékleten fél óra hosszat •>
