164974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dipirazolo [3,4-b:3',4'-d]- piridin-3-onok előállítására
, 164974 J 4 A reakciót a reagáló anyagoknak 120 C° körüli hőmérsékleten való néhány órai melegítésével végezzük, amikor is egy (V) általános képletű vegyülethez jutunk. A (IV) általános képletű alkoximetilénmalonsav- 5 észterek ismertek, és az etoximetilénmalonsav-dietilészter mintájára állíthatók elő [Organic Syntheses 28, 60-62(1948)]. Az (V) általános képletű vegyület gyűrűzárásával egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk - ebben io a képletben Rj és R2 a kiindulási anyag Rí, illetve R2 csoportjának felel meg -. Ezt a reakciót úgy végezzük, hogy egy (V) általános képletű pirazolilaminometilén-malonsavésztert iners szerves oldószerben, például difeniléterben, 230 és 260 C° közötti 15 hőmérsékleten több órán át melegítjük, miközben az alkoholt [kevés szénatomos aíkil-OH) például desztillácioval eltávolítjuk. Ezután a terméket elválasztjuk az oldószertől, például frakcionált desztillációval. Az (VI) általános képletű vegyületet alkilezőszer- 20 rel, például egy alkiljodiddal amilyen az etiljodid, reagáltatva a hidroxil-csoportot alkoxicsoportá alakítjuk; ez a termék is felhasználható az eljárás következő lépésében. Az (VI) általános képletű vegyületet (vagy az előbb 2b említett alkilétereket) legalább egyenértéknyi mennyiségű, adott esetben szubsztituált hidrazinnal vagy sójával, például hidrazinhidráttal, hidrazinhidrokloriddal, metilhidrazinnal, etilhidrazinnal, hidroxietilhidrazinnal, fenilhidrazinna], p-klórfenilhidrazin- 30 nal, 3,4-dibrórnfenilhidrazüinal stb., reagáltatva (VII) általános képletű vegyülethez jutunk. Ha reagensként hidrazint vagy egy alifás szubsztituenst tartalmazó, például R3 -NH-NH 2 általános képletű hidrazint használunk - ebben a képletben R3 35 a fenti jelentésű - olyan (VII) általános képletű terméket kapunk, amelynek képletében R4 hidrogénatomot jelent. Ha azonban reagensként aromás csoporttal szubsztituált, például R4 -NH-NH 2 általános képletű hidrazint használunk - ebben a 40 képletben R4 a fenti jelentésű - akkor olyan (VII) általános képletű terméket kapunk, amelynek képletében R3 jelent hidrogénatomot. Ez határozza meg, hogy az (I) általános képletű termékben R3 vagy R 4 képvisel-e hidrogénatomot. 45 A hidrazinnak egy (VI) általános képletű vegyülettel való reakcióját úgy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet iners, előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például alkoholban, előnyösen vízmentes etanolban oldjuk, és az oldathoz a 50 hidrazint előnyösen kis mennyiségű fémkloriddal, például cinkkloriddal együtt hozzáadjuk. A reakciókeveréket néhány órán át például visszafolyatás közben melegítjük, majd a terméket elválasztjuk. 55 Más módszerrel a (VI) általános képletű vegyületet először foszforoxikloriddal vagy hasonló klórozószerrel klorvegyuietté alakítjuk, vagyis a hidroxilcsoportot klóratommal helyettesítjük. A klórvegyületet ezután a fent leírt módon hidrazinnal reagáltatjuk. 60 A (VII) általános képletű hidrazint ezután átalakítjuk (I) általános képletű termékké. A gyűrűzárást 20-100 C°-ra való melegítéssel, iners oldószerben, például egy alkoholban, mint az etanol vagy butanol, vagy oldószer nélkül, előnyösen egy 65 katalizátor, például szerves sav vagy ásványi sav, például ecetsav vagy sósav, vagy egy fémalkoholát vagy fémhidroxid, például nátriumetilát, vagy nátriumhidroxid jelenlétében végezzük. Más módszerrel olyan (I) általános képletű vegyülethez, amelyek képletében R3 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, úgy juthatunk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R3 hidrogénatomot jelent, egy alkilszulfáttal, például dimetilszulfáttal alkilezünk. Meg kell jegyezni, hogy az 0) általános képletű vegyületek az 1- vagy 2-helyzetű nitrogénen lévő hidrogén 1,3-vagy 1,5-vándorlásávalhidroxialakban is léteznek, és ezek a tautomer alakok ugyancsak a találmány körébe tartoznak. A leírásban célszerűségi okokból a ketoforma szerepel, Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak előállítása ugyancsak a találmány keretébe tartozik. Az (I) általános képletű bázisok különféle szervetlen és szerves savakkal reagálva sókat alkotnak; ilyenek például a hidrohalogenidek (különösen a hidroklorid és hidrobromid), a szulfát, nitrát, borát, foszfát, oxalát, tartarát, maleát, citrát, acetát, aszkorbát, szukcinát, benzolszulfonát, metánszulfonát, ciklohexánszulfamát és toluolszulfonát. A savaddicós sók gyakran célszerű lehetőséget nyújtanak a termék elkülönítésére, például a só képzésével és kicsapásával egy olyan közegben, amelyben a só nem oldódik, A sót elválasztása után egy bázissal, például báriumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal semlegesítjük, és így felszabadítjuk az (I) általános képletű szabad bázist. A szabad bázisból ezután ekvivalens mennyiségű savval más sók képezhetők. A találmány szerinti új vegyületek csillapítják a központi idegrendszert, és nyugtatóként vagy ataraktikus szerekként használhatók a klórdiazepoxidhoz hasonló módon izgalmi vagy feszültségállapotok feloldására, mint az kitűnt például egerekkel, kutyákkal, patkányokkal, macskákkal és más emlősökkel végzett kísérletekből. Erre a célra az (I) általános képletű vegyületek vagy keverékük vagy •fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóik a szokásos adagolási formákban, például tablettákban, kapszulákban, injekciókban stb. perorálisan vagy parenteral!san alkalmazhatók napi egy adagban vagy előnyösen 2-4 srészre osztva 1-50 mg/kg, előnyösen 2-15 mg/kg mennyiségben. Ezek a szokásos módon perorális vagy parenterális készítmény formájában készíthetők ki oly módon, hogy az általánosan kihasznált gyógyszerkészítési gyakorlatnak megfelelően egységadagonként 10-250 mg hatóanyagot a szokásos hordozószerekkel, töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, tartósítószerekkel. stabilizálókkal, ízanyagokkal, stb. összekeverünk. Az új vegyületek növelik az adenozin -3',5'-ciklusos-mono-foszfát sejten belüli koncentrációját is, és így napi 1-100 mg/kg, előnyösen 10-50 mg/kg hatóanyag egyetlen vagy 24 részre osztott adagban, a szokásos, például a fent leírt perorális vagy parenterális formákban való beadásával asztmatünetek enyhítésére használhatók. A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. Analóg módon állíthatók elő más (I) általános képletű termékek is. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban adunk meg. 2
