164966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(4-piperilidén)-4h-benzo[4,5]ciklohepta[1,2-b]tiofén-10(9h)-onok előállítására hisztaminolitikus vegyületek
164966 3 Az Váltalános képletű keto—enoléterbe egy tercier alkoholcsoport bevitele elvileg Grinard-reakció, és ezen reakciók szokásos körülményei között végezhető. Ezt a reakciólépést gyakorlatilag például úgy végezzük, hogy az V általános képletű vegyületnek alkalmas szerves oldószerrel készült oldatát hozzácsepegtetjük a VI általános képletű vegyület aklalmas szerves oldószerrel készült oldatához, és a reakcióterméket egy ideig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd esetleg felforraljuk, és a reakcióterméket az oldatból ismert módon elválasztjuk, majd tisztítjuk. A kitermelés 70-80%. A VII általános képletű vegyületnek az enolétercsoport hidrolízisével és vízlehasítással az I általános képletű vegyületté való átalakítása is analóg vegyületek előállítására ismert módszerekkel analóg módon történhet. Mindkét reakciólépést vizes sav segítségével végezhetjük. A kitermelés 80—90%. A VII általános képletű vegyületnek gyenge savval, például ecetsavval történő kezelése során csak az enoléter-csoport hidrolizál. A VII általános képletű vegyületnek erős savval, például ásványi savval, mint a kénsav, sósav, hidrogénbromid, foszforsav vagy erős szerves savval, mint a trifluorecetsav, triklórecetsav, alifás vagy aromás szulfonsavak, történő kezelésénél közvetlenül a kívánt I általános képletű végterméket kapjuk. Az I általános képletű vegyületeknek hisztaminolitikus tulajdonságaik vannak, amint az tengerimalacokon végzett hisztamin-toxicitás vizsgálatokból kitűnt, és ezen tulajdonságaik alapján különböző eredetű allergiás bántalmak esetében használhatók. A vegyületek hisztaminolitikus hatása specifikus, mivel tengerimalacokon végzett szerotonin-toxicitási vizsgálatok és acetilkolin-toxicitás vizsgálatok során nem tapasztaltunk szerotonin antagonista és antikolinerg tulajdonságokat. Ennek a vegyület-csoportnak különösen értékes képviselői a 4-(l-metil-4-piperidihdén)-4H-benzo[ 4,5] ciklohepta[l,2-b]-tiofén-10(9H)-on, és 6-klór- és 7-klór4- (l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5] ciklohepta[l,2-b] tiofén-10(9H)-on. Az I általános képletű vegyületeket a 162 868 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint eddig úgy állították elő, hogy valamely VI általános képletű vegyületet valamely VIII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R! és X a fenti jelentésűek -reagáltatták, a kapott reakcióterméket átalakították valamely IX általános képletű vegyületté - ebben a képletben Rt, R 2 és X a fenti jelentésűek -, és ezt káliumalkoholáttal kezelték, majd a kapott enolétert lehasították. A fenti eljárás kritikus lépése a IX általános képletű vegyületnek az alkoholáttal való reakciója, amely átmenetileg egy hármas kötés keletkezésén át történik, és így főleg 9-enoléter, csekély mennyiségű kívánt 10-enoléter mellett, keletkezik. Ilyen mellékreakciókat az I általános képletű vegyületeknek a IV és V általános képletű vegyületek felhasználásával való előállítása esetén nem tapasztaltunk. 4 Különösen az V általános képletű vegyületeknek a VI általános képletű vegyületekkel történő Grignardreakciója játszódik le rendkívül simán, és kevesebb lehetőséget nyújt a mellékreakciókhoz, mint a VI 5 általános képletű vegyületeknek a VIII általános képletű vegyületekkel való reakciója. A IV és V általános képletű vegyületek újak, és előállításuk szintén a találmány tárgyát képezi. A következő példák közelebbről szemléltetik a 10 találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 15 4-(l-Metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5]ciklohepta [l,2-b]tiofén-10(9H)-on 3,07 g, jóddal aktivált magnéziumreszelékre 25 ml vízmentes tetrahidrofuránt rétegezünk, és hozzáadjuk 17,7 g 4-klór-l-metilpiperidin bázis 70 ml vízmentes 20 tetrahidrofuránnal készült oldatának körülbelül 1/10 részét. Néhány csepp 1,2-dibrómetán hozzáadásával megindítjuk a Grignard-reakciót. A maradék 4-klór-l-metilpiperidin-oldatot olyan gyorsan csepegtetjük a magnéziumhoz, hogy a reakciókeverék külső 25 fűtés nélkül visszafolyatás közben tartósan forrjon. Ezután még 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 40 perc alatt 20°-on enyhe hűtés közben részletekben hozzáadunk 15,3 g 10-metoxi-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén- 4-ont (előállí-30 tása a 2. és 3. példában). Másfél óra hosszat 20°-on keverjük, majd a reakciókeveréket 180 g jég és 20 g ammóniumklorid keverékére öntjük. A szabad bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot besűrítjük, és a maradékot 270 ml vízmentes etanol-35 ból átkristályosítjuk. Tiszta 10-metoxi4-(l-metil-4-piperidil) -4H-benzo [4,5] ciklohepta [1,2-b] tiofén-4-ol bázist kapunk. Olvadáspontja 194—196°. A mikroanalízis eredménye megegyezik a C20 H 23 N0 2 S képlettel. 40 3,4 g 4-(l-metil-4-piperidil)-10-metoxi-4H-benzo[4,5] ciklohepta[ 1,2-b] tiofén-4-ol bázis és 40 ml 3 n sósav keverékét forró vízfürdőben 1 óra hosszat 95—100°-on tartjuk. Ezután hűtés közben 20°-on tömény nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a 45 szabad bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot bepároljuk, és a maradékot etanol és víz 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Tiszta 4-(l-metil-4- piperidilidén-4H-benzo[4,5] ciklohepta[ 1,2-b] tiofén-10 (9H)-on bázist kapunk. Olvadáspontja 50 152-153°. A mikroanalízis eredménye megfelel a C19 H 19 NOS képletnek. A szerkezetet infravörös, NMR- és MS-színképelemzéssel ellenőriztük. Az MS-színképelemzés a tömegspektrum elemzését jelenti. 55 Az 1. példával analóg módon eljárva állítjuk elő 6-klór-10-metoxi-4H-benzo[4,5] ciklohepta [1,2-b] tiofén-4-ónból a 6-klór-4-(l-metil-4-piperidilidén)-4H-benzo[4,5] ciklohepta- [1,2-b]tiofén-10(9H)-ont (op. 168-169°); 60 (a 6-klór-10-metoxi4-(l-metil-4-piperidil)-4H-benzo-2
