164963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-fenil-vagy -fenil- (1-2 szénatomos) -alkil- 5- hidrazino- piridazin 3(2H) -onok előállítására
164963 3 reakció időtartama, habár ez nem kritikus, a legkedvezőbb körülmények között előnyösen legalább egy óra. A b) eljárásváltozat a következőképpen hajtható végre: Bár az la általános képletű vegyületek hidrogénezéséhez használt katalizátor nem kritikus, mégis előnyösen platinát vagy palládiumot, elsősorban egy 5%-os palládiumszenet használunk. Az ebben a reakcióban használt iners oldószer nem kritikus, előnyösen kevés szénatomos alkoholok, különösen metanol vagy etanol használhatók. A reakcióhőmérséklet és a hidrogén parciális nyomása sem kritikus, az előnyös hőmérséklet Oés 50 C°, főleg 20 és 30 C° között van. A hidrogén parciális nyomása előnyösen 1 és 50 att között van. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, például nátrium- vagy káliumkarbonát, trietilamin, piridin, káliumhidroxid vagy főleg nátriumhidroxid jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen 10 perc és 4 óra közötti, legelőnyösebben 1 és 2 óra közötti idő alatt hajtjuk végre. Az la, illetve Ib általános képletű vegyületek az I általános képletű vegyületek különleges esetei, amikor X klór- vagy brómatomot, illetve hidrogénatomot képvisel. Az I általános képletű termékek a reakciókeverékből szűréssel, majd a szüredék bepárlásával választhatók el, és átkristályosítással tisztíthatók. Az I általános képletű vegyületek átalakíthatók savaddiciós sóikká, illetve az utóbbiakból felszabadíthatók a bázisok. A II általános képletű vegyületek előállítását a 2 628 181 és 3 045 014 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, a III általános képletű vegyületek előállítását a J. Am. Chem. Soc. 76, 1283-1285 és a Bull. Soc, Chim. France 1939, 708-715 ismerteti (lásd még: Beilstein, 4. kötet 546, 547, 550 és 552). A 3 193 553 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek a Q általános képletű vegyületek. Ebben a képletben Hal halogénatomot, különösen klóratomot, Rz adott esetben szubsztituált alkil-, fenil- vagy cikloalkil-csoportot, R hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, R egyenes vagy elágazó szénláncú alkinilcsoportot, adott esetben a nitrogénatomon szubsztituált heterociklusos csoportot vagy adott esetben szubsztituált aminocsoportot jelent, vagy Rx és R együtt =N=N vagy =C-N—R t K K általános képletű csoportot alkotnak — ebben a képletben R hidrogénatomot, vagy adott esetben szubsztituált alkil- vagy árucsoportot jelent és Rt és R azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy adott esetben szubsztituált alkilvagy árucsoportot jelentenek, vagy R és R. a köztük levő szénatommal és nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt alkotnak —. 4 A Q általános képletű vegyületekről ismeretes, hogy növények növekedését szabályozó hatásúak. A Q általános képletű vegyületek egy része az I általános képletű vegyületek körébe is tartozik. Azok a vegyü-5 letek, amelyeket az I általános képlet is és a Q általános képlet is felölel, az Io általános képlettel adhatók meg. Ebben a képletben R2, R 3 , R 4 , R 5 és X5 a fenti jelentésűek, és R' t hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent az I általános 10 képletnél megadott korlátozásokkal. Megjegyzendő, hogy a 3 193 553 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az Io általános képletű vegyületek közül egyik sincs leírva. Azt találtuk, hogy az említett szabadalmi leírásban ismer-15 tetett l-fenil4-hidrazino-5-klórpiridazinon-(6)-nak lényegesen gyengébb a farmakodinamikai hatása, mint a találmány szerinti vegyületeknek. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeknek rendkívül előnyös farmakodinamikai tulaj-20 donságaik vannak. Az I általános képletű vegyületek különösen nyugtatólag hatnak a központi idegrendszerre, és enyhén nyugtató merevgörcsoldó és csillapító-altató hatásúak, mint azt például az S. Irwin (Gordon Research Conference, Medicinal Chemistry, 25 1959), Chen (Symp. on Sedative and Hypnotic Drugs, Williams and Wilkins, 1954) és J. Winter [Pharmacol, and Exp. Therap. 97, 7 (1948)] által ismertetett módszerekkel végzett vizsgálatok bizonyítják. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek 30 képletében Rt 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R 2 és R3 hidrogénatomokat, R 4 trifluormetilcsoportot, R s hidrogén- vagy klóratomot jelent, és X és n a fenti jelentésűek, ezenkívül altató hatásúak. Az I általános képletű vegyületek központi ideg-35 rendszer csillapítására, főleg enyhe nyugtatószerként, merevgörcsoldóként és csillapító-altatószerként használhatók. A beadandó napi adag 60 és 2000 mg között van, ez a mennyiség naponként 2—4-szer kisebb, 15 és 1000 mg közötti adagok formájában 40 vagy késleltetett formában is beadható. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rx alkilcsoportot, R 2 és R 3 hidrogénatomokat, R4 trifluormetilcsoportot és R 5 hidrogénvagy klóratomot jelent, ugyancsak altatóként használ-45 hatók. A naponként beadandó adag 60 és 2000 mg között van. Ezt a napi adagot célszerűen egyszerre, a kívánt alvási idő előtt kell bevenni. Különösen előnyös hatásúak azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében X klóratomot jelent, n értéke 0 50 és a trifluormetil-csoport a fenilgyűrűn meta-helyzetben van, különösen a 4-klór-2-(3-trifluormetil-fenil)-5 -(1 -metilhidrazino)- piridazin-3(2H)-on és a 4 -klór -2-(2-klór-5-trifluormetil-fenil)-5<l-metilhidrazino)- piridazin-3(2H)-on. 55 Az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható savakkal alkotott addíciós sóik formájában is használhatók. Ezek a sók ugyanolyan hatásúak, mint a szabad bázisok, és a szabad bázisoknak megfelelő savakkal való reagáltatásával állíthatók elő. 60 Az I általános képletű vegyületekből készített előnyös 2
