164952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás természetes vinkamin,14-epivinkamin és apovinkamin előállítására 6,7-dihidro taberszoninból.a vinkamin ismert antihipertónikum

164952 5 képletű apo-vinkamint tartalmaz és főleg (V) képletű vinkaminból és (VI) képletű 14-epi-vinkaminból áll. A két termék aránya egymáshoz viszonyítva 3:1. A keverékből a vinkamint acetonban, metanolban, etanolban vagy propanolban végzett kétszeres kristályosítással különíthetjük el. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (II) képletű (—)-vinkadifformin előállítása (I) képletű taberszoninból 200 g Adams-féle platinaoxid 10 liter metanolban készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten és normál nyomáson állandó keverés közben 1 órán keresztül hidrogénnel telítjük, majd gyorsan 1 kg taberszonin 10 liter metanolban készített oldatát adjuk a szuszpenzióhoz és a keverést folytatjuk. A termék az elméleti mennyiségű hidrogént 6 óra alatt abszorbeálja. Ezután a katalizátort „Kieselgur"-on végzett szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. Ilyen módon átlátszó lakk formájában 985 g (II) képletű hidrogénezett terméket kapunk. A terméket metanol-éter-elegyben átkristályosítva (-)-vinkadifformint állíthatunk elő. A termék olvadáspontja: 96 °C. 2. példa (III) képletű (—)-N-oxi-vinkadifformin előállítása (II) képletű (-)-vinkadifforminból 1,300 kg (-)-vinkadifformin és 800 g p-nitro-perbenzoesav 200 liter száraz benzolban készített oldatát nitrogénatmoszférában, fény kizárásával állni hagyjuk. 4 óra állásidő után az elegyet vékonyrétegkromatográfiás módszerrel megvizsgáljuk; a kromatografálást szilikagél rétegen végezzük, eluálószerként 50:39:10:1 arányú benzol-metanol-éter- ammóniumhidroxid-elegyet alkalmazunk, előhívószerként ammonias cériumszulfát-oldatot használunk. A kromatográfiás lemezen a (-)-vinkadifformin eredetileg meglevő kék foltja teljesen eltűnik és helyette — sokkal kisebb Rf-értéknél — másik kék folt jelenik meg. Ekkor a benzolos oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk és az oldószert bepárlással eltávolítjuk. Párlási maradékként 1,380 kg súlyú sűrű olajat kapunk (hozam: 90$). Az olajat diklórmetán-éter-elegyből átkristályosítva (III) képletű (-)-N-oxi-vinkadifformint kapunk. A termék olvadáspontja: 160 °C. 3. példa (IV) képletű (-)-l,2-dehidro-3-karbometoxi-3-hidroxi-N-oxi-aspidospermidin előállítása (III) képletű termékből 1,410 kg (III) képletű (-)-N-oxi-vinkadifformin és 800 g p-nitro-perbenzoesav 200 liter száraz benzolban készített oldatát nitrogénatmoszférában, fény kizárá-6 sa mellett állni hagyjuk. 4 napos állás után az elegyből mintát veszünk és vékonyrétegkromatográfiás úton megvizsgáljuk. Azt tapasztaljuk, hogy. a (-)-N-oxi-vinkadifformin ammóniás cériumszulfáttal adott kék foltja 5 teljesen eltűnik, helyette a lemezen olyan termék foltja jelenik meg, amely termék az említett reagenssel nem ad foltot, Dragendorff-reagenssel azonban barna színt képez. A reakcióelegyet ezután az előző példában ismerte-10 tett módon kezeljük, s így 1,320 kg súlyú sűrű olajat kapunk. (Hozam: 89%). Az olajat diklórmetán-éterelegyből átkristályosítva kristályos (IV) képletű terméket kapunk. A termék olvadáspontja 178-180 °C (bomlás közben). 15 j 4. példa (IV) képletű (->l,2-dehidro-3-karbometoxi-3-hidröxi-N-oxi-aspidosperimidin előállítása (II) képletű „ termékből kiindulva 20 1,360 kg (II) képletű (-)-vinkadifformin és 1,600 kg p-nitro-perbenzoesav 200 liter száraz benzolban készített oldatát nitrogénatmoszférában, fény kizárása mellett 5 napon keresztül állni hagyjuk. Ekkor az 25 elegyet rétegkromatográfiás úton megvizsgálva azt tapasztaljuk, hogy a (II) képletű kiindulási termék és a (III) képletű közbenső termék eltűnt és helyette a (IV) képletű termék jelent meg. A reakcióelegyet a fenti példákban ismertetett módon kezelve 1,250 kg 30 (IV) képletű terméket különíthetünk el. Hozam: 84%. Ha a fenti reakciót benzol helyett száraz diklórmetánban végezzük, akkor a (IV) képletű terméket 80%os hozammal állíthatjuk elő. 35' 5. példa (V) képletű vinkamin, (VI) képletű 14-epi-vinkamin és (VII) képletű apo-vinkamin előállítása (IV) képletű termékből 40 1,110 kg (IV) képletű termék és 780 g trifenilfoszfin 100 liter tiszta ecetsavban készített oldatát 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután azonos térfogatú, jéggel hűtött vízzel hígítjuk és 50 liter benzollal mossuk. A benzol 820 g 45 trifenilfoszfinoxidot távolít el. Az oldatot nátriumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és 2x50 liter diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos párlási maradék súlya 950 g (hozam: 86%). A 50 párlási maradékot vékonyrétegkromatográfiás úton elemezve azt tapasztaljuk, hogy a kromatográfiás lemez Dragendorff-reagenssel három foltot ad. A foltok Rf-értékei — csökkenő sorrendben — megegyeznek az apo-vinkamin, a vinkamin és a 14-epi-vin-55 kamin Rf-értékeivel. Az olajos párlási maradékot 10 liter benzolban oldjuk, majd 30 kg alumíniumoxidból készített oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot egymásután benzollal, 20% étert tartalmazó benzolétereleggyel, végül tiszta éterrel eluáljuk. A kapott 60 három frakciót acetonból átkristályosítva tiszta ter-3