164952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás természetes vinkamin,14-epivinkamin és apovinkamin előállítására 6,7-dihidro taberszoninból.a vinkamin ismert antihipertónikum
164952 3 két frakcióra bontjuk. A polárisabb frakció túlnyomórészt vinkamint és emellett kevés epi-vinkamint tartalmaz. Ez a két termék kristályosítással különíthető el egymástól. A kevésbé poláris frakciót kikristályosítva apo-vinkamint állíthatunk elő. A találmány egy foganatosítás! módja szerint a (IV) képletű (->l,2-dehidro-3-karbometoxi-3-hidroxi-N-oxi-aspidospermidint közvetlenül, a (III) képletű (-)-N-oxi-vinkadifformin elkülönítése nélkül előállíthatjuk, ha a (-)-vinkadifformint két egyenértéksúlynyi persawal kezeljük. A találmány egy másik foganatosítási módja szerint az (V), (VI) és (VEI) képlet szerinti vegyületeket többszörös kristályosítással, kromatografálás igénybevétele nélkül különítjük el egymástól. A találmány szerinti eljárás különböző lépéseit közelebbről a következőképpen valósíthatjuk meg: A (-)-vinkadifformint 5 órán keresztül fény kizárásával, nitrogén-atmoszférában, szobahőmérsékleten ekvimolekuláris mennyiségű persawal kezeljük. A műveletet vízzel nem elegyedő oldószerben, így aromás oldószerben, például benzolban vagy toluolban, vagy egy éterben, például etiléterben vagy izopropiléterben, vagy egy vagy két szénatomos klórozott szénhidrogénben, például diklórmetánban, széntetrakloridban, kloroformban, triklóretilénben vagy tetraklór-etánban végezzük. A reakcióelegyet lúgos kémhatású vizes oldattal mossuk, s így az elegyből eltávolítjuk a persav és átalakulási termékeinek legnagyobb részét, majd az elegyet bepároljuk. Párlási maradék formájában (III) képletű (-)-N-oxi-vinkadifformint kapunk (hozam: kb. 90%). Az (-)-N-oxi-vinkadifformint minden tisztítás nélkül vagy illékony oldószerek keverékében végzett kristályosítás után alakíthatjuk át (IV) képletű vegyületté. Olvadáspont: 160 °C (bomlás közben) (a)D = -213° (c=l, metanol) Ultraibolya spektrum (metanolban): Maximum a következő X log, e értékeknél: 228 (3,99); 297 (3,99); 331 (4,11) nm. Infravörös spektrum: Konjugált észtersávok 1670 és 1610 cm—1 -nél. Tömegspektrum: N+ molekuláris csúcs 354 m/e-nél. Elemzés: C 2J H 26 0 3 N 2 Számított: C% 71,16 H% 7,39 Talált: 70,9 7,3 A második fázisban a (III) képletű (-)-N-oxi-vinkadifformint ekvimolekuláris mennyiségű persawal kezeljük. A kezelést az első lépésben használt persawal végezhetjük, a kezelés ideje azonban 1—5 nap. Ilyen módon kb. 80%-os kitermeléssel állíthatjuk elő a (IV) képletű (-)-l ,2-dehidro-3-karbometoxi-3-hidroxi-N-oxi-aspidospermidint. A terméket egy illékony oldószerben végzett kristályosítással tisztíthatjuk vagy közvetlenül felhasználhatjuk a szintézis következő lépésében. 4 Olvadáspont: 178-180 °C (bomlás közben) • (<*)D = -107°(c=l, metanol) Ultraibolya spektrum (menatolban): Maximum a következő X log, £ értékeknél: 223 5 (4,29); 270 (3,73) nm Infravörös spektrum: Konjugálatlan észter karbonilcsoportja 1738 cm- 1 -nél. Tömegspektrum: 10 N+ molekuláris csúcs 370 m/e értéknél Elemzés: C21 H 26 0 4 N 2 Számított: C% 68,09 H% 7,07 Talált: 67,9 7,0 Az első és a második lépésben kívánság szerint 15 azonos vagy különböző persavakat alkalmazhatunk. Ilyen savakra példaként az alábbiakat említhetjük meg: perecetsav, perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav, p-nitro-perbenzoesav, trifluor-perecetsav, perhangyasav, perftálsav. 20 A (III) képletű közbenső terméket nem szükséges elkülöníteni, ha azonban az elkülönítést nem végezzük el, akkor a (II) képletű (-)-vinkadifformint kétszeres mennyiségű persawal kell kezelni a fent ismertetett körülmények között 5 napon keresztül. 25 Ilyen módon kb. 85%-os hozammal (IV) képletű terméket kapunk. A találmány szerinti eljárás következő lépésében a (IV) képletű közbenső terméket és a redukálószerként használt ekvimolekuláris mennyiségű trifenil-30 foszfint kis molekulasúlyú folyékony szerves savban, célszerűen ecetsavban oldjuk. A kapott oldatot két órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldatot lehűtjük, azonos mennyiségű vízzel hígítjuk, majd a képződött trifenil-35 foszfin-oxid eltávolítására kétszeres mennyiségű benzollal vagy éterrel mossuk. A könyebb szerves fázist dekantálással elkülönítjük, a savas vizes fázist pH 10 értékig lúgosítjuk és szerves oldószerrel, így diklórmetánnal, kloroformmal, éterrel vagy benzollal extra-40 háljuk. A szerves fázist elválasztjuk, tiszta vízzel mossuk, vízelvonószeren, így nátriumszulfáton szárítjuk, végül az oldószert bepárlással eltávolítjuk. A kb. 85%-os hozammal kapott párlási maradék 45 (V) képletű vinkamin, (VI) képletű 14-epi-vinkamin és (VII) képletű apo-vinkamin keveréke. A termékek elkülönítésére a párlási maradékot 10 rész benzolban oldjuk és 30 rész alumíniumoxidból készített oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 50 egymásután az alábbi oldószerekkel eluáljuk: benzol, 80:20 arányú benzol-éter-keverék, tiszta éter. A f.frankciók acetonból való átkristályosítás után (VII) képletű apo-vinkaminból, (V) képletű vinkaminból és (VI) képletű 14-epi-vinkaminból állnak. A frakciók 55 aránya kb. 25%, 50% és 25%. Ha a találmány szerinti eljárás utolsó lépését a fenti két órás visszafolyató hűtő alatti forralás helyett - például 10%-os vizes ecetsavban végzett kezeléssel - hidegen valósítjuk meg, akkor a kb. 85%-os 60 hozammal kapott párlási maradék igen kevés (VII) 2
