164944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazinoindol-származékok előállítására

5 164944 6 juk. A szintézis utolsó lépését mindenkor a hexahidro-pirazino|I,2-a]indol-mono-, di- vagy trionok például litiumaluminlumhidriddel vagy egy más fémhidriddel vagy diboránnal való redukciója képezi, amikor a II általános képletü vegyülethez 5 jutunk. A 1,2,10,10a-tetrahidro-plrazino[l, 2-aj indolok például ugy állithatók elő, hogy indolin-2-karbonsav-etilésztert aminoacetaldehid-dietilacetáttal 1., 10 2, 10,10a-tetrahidro-l-oxo-pirazino|l,2-ajindolokká alakitjuk át és ezeket végül litiumaluminlumhidriddel redukáljuk. Ha az utóbbi vegyületet például ciánamiddal reagáltatjuk, akkor az 1,2,10,10a-tetrahidro-pirazinoll, 2-ajindol-2-karboxamidinok hoz jutunk. Analóg jnódon állithatók elő 1,2,3,4 15 -tetrahidro-pirazino -tetrahidro-pirazino 1,2-ahndolokből az 1,2,3,4-1,2-a indol-2-karboxamidinok. Az uj vegyületek szilárd, folyékony és/vagy 20 félfolyékony gyógyszer-vivőanyagokkal elkeverve a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Vivőanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számitásba,amelyek parenterális, enterális vagy helyi adagolásra alkal- 25 masak és amelyek az uj vegyületekkel nem lépnek reakcióba. Ilyen anyagok például a viz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatinok, laktóz, keményitő, magnéziumsztearát, talkum, vazelinok, koleszterin. A parenterális ada- 30 golásra főként oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok felélnek meg. Az enterális adagoláshoz tablettákat, drazsét, kapszulát, szirupot vagy leveket, vagy kúpokat, a helyi alkalmazásra kenő- 35 csőt, krémet vagy pudert alkalmazunk. A megadott kész it menyek adott esetben sterilezhetők vagy azokhoz segédanyagokat, mint csusztatóanyagokat, konzerváló szereket, stabilizálóanyagokat vagy nedvesitőszereket, emulgeátorokat, az ozmózis nyomás 40 befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, szinezéket, izesitő és/vagy aromaanyagokat adunk. A hatóanyagok mellett alkalmazhatunk más anyagokat is például nyugtatókat. 45 A találmány szerinti hatóanyagokat előnyösen dózisegységenként 1-200 mg mennyiségben adagoljuk. 2. példa 6 g 8-metoxi-l,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[l, 2-a]indol-monohidrokloridot (olvadáspontja 239 °C), 6 g ciánamiddal 30 ml n-butanolban 3 óra hosszat forralunk. Lehűtés után az elegyet éterrel felhigitjuk, leszivatjuk és a kapott 8-metoxi-1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazinoU, 2-akndol-2--karboxamidin-monohidrokloridot etanol-éter-elegyből átkristályositjuk. Olvadáspontja 160 °C. Hozam: 4,5 g. 3. példa 10 g l,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[l,2-a[-indol-mono-hidrokloridot és 11 g ciánamidot elkeverünk és 20 percig 120 °C-on melegitjük. Lehűtés után acetont adunk hozzá és leszivatjuk. A kristályokat jéghideg nátriumhidrogénkarbonátoldatban felvesszük és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis száritása és bepárlása után kapott olajos bázist kevés metanolban feloldjuk és az oldatot 1 n sósavval 5,5 pH értékre állitjuk be. Az oldatot bepároljuk, a maradékot acetonnal eldörzsöljük, amikor 1, 2, 3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[l,2-a]indol-2--karboxamidin-monohidrokloridhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 236-237 °C. Hozam: 4,8 g. 4. példa 5,1 g olajos 1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino-|l,2-a]indolt 10 ml etanolban szobahőmérsékleten 4,6 g S-metil-izotiokarbamidszulfát 10 ml vizben készült oldatához adjuk. A reakcickeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, végül még 5 óra hosszat 60 °C-on melegitjük. A kivált kristályokat leszivatjuk, kevés vizben feloldjuk és ekvimolekuláris mennyiségű oldatban báriumhidroxid-monohidrátot adunk hozzá. A leválasztott báriumszulfátot leszivatjuk és a bázist kloroformmal extraháljuk. A 3. példa szerint leirt további feldolgozás során az 1, 2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino [1,2-aJindol-2-karboxamidin-monohidrokloridhoz jutunk. Op. : 237 °C. Hozam: 1,4 g. 50 1. példa 22 g 1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino[l,2-ä] ,-indol-mono-hidrokloridot (olvadáspont 228 °C) 22 g ciánamicüal 100 ml etilénglikol-monoetiléterben 55 2 óra hosszat forralunk. Lehűlés után az oldatot éterrel felhigitjuk. Az igy kapott kristályokat leszivatjuk és etanolban felvesszük. Az oldathoz aktiv szenet adunk, szűr- 60 jiik, végül éterrel felhigitjuk. Állás közben 1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazinoll, 2-a|indol-2-karboxamidin-monohidroklorldhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 237 °C (etanol/éter elegyből). Hozam: 14 g. 65 5. példa 4,2 g 1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[l,2-ajindol-2-karboxamidin-hidrokloridot (olvadáspontja 269 °C), 45 ml ecetsav és 10 ml 2 n sósav elegyében feloldunk, majd 60 °Oon 3 g báriumszulfátra felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Körülbelül 500 ml hidrogén felvétele után az oldatból a katalizátort kiszűrjük. Az oldatot bepároljuk, a kapott olajos 1,2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazino|l, 2-a indol-2-karboxamidin-dihidrokloridot kevés vizben feloldjuk és a 4. példa szerinti módon szabad 1,-. 2,3,4,10,10a-hexahidro-pirazinoU,2-aJindol-2-karboxamidinná alakitjuk át. Hozam: 3,0 g. 3