164944. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazinoindol-származékok előállítására

3 164944 4 -dialkil-pirazol-1-karboxamiainok, ahol az alkil-csoportok 1-4 szénatomosak, előnyösen azonban inkább metil-csoportot jelentenek. A II és III általános képletü vegyületek sóiként főként a savaddiciős sók, például a a hidrokloridok, szulfátok vagy nitrátok felelnek meg. Az I általános képletü vegyületeket például ugy állitjuk elő, hogy a bázis, hidroklorid vagy egy másik só alakjában levő II általános képletü amint ciánamiddal olvadékban 100 és 200 °C, előnyösen 110 és 150 °C között, vagy egy inert oldószerben,, például szénhidrogénekben, mint benzolban, toluolban, alkoholokban, mint metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban, magas forráspontú éterekben, mint etilénglikolban mono- vagy dialkil-éterekben, vizben vagy alkohol/viz-elegyben, előnyösen azonban butanolban vagy etilénglikol-monoetiléterben körülbelül 20 C és az illető oldószer forrásponthőmérséklete, főként körülbelül 110 és 150 C között reagáltatjuk. Ciánamid helyett a reakciónál egyébként azonos körülmények között diciándiamid is alkalmazható, ekkor in situ ciánamid képződik. Az I általános képletü vegyület előállításának másik változata szerint valamely II általános képletü amint valamely S-alkil-izotiokarbamid vagy egy O-alkil-izokarbamid savaddiciős sójával., előnyösen egy inert oldószer, mint viz, aceton, dioxán, alkoholok, valamint más, vizzel elegyedő oldószerek jelenlétében reagáltatjuk, mimellett egy meghatározott hőmérséklet betartása nem szükséges és a reakció például 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között végbemehet. A II általános képletü vegyület továbbá a 3,5-dialkil-pirazol-I-karboxamidin egyik sójával, például a 3,5--dimetil-pirazol-1-karboxamidin-nitráttal, előnyösen egy inert oldószerben, mint vizben, alkoholo.kban vagy más vizzel elegyedő oldószerekben, vagy akár oldószer alkalmazása nélkül 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten is reagáltatható és igy átalakítható I általános képletü vegyületté. A fenti reakcióváltozatokon kívül valamely IV általános képletü tetrahidro-pirazlnojl, 2-ajindol-származék, előnyösen valamely 1, 2,3,4-tetrahidro-pirazino[l , 2-ajindol-2-karboxamidin vagy egy 1,2,10,10a-tetrahidro-pirazino[_l, 2-ajindol-2-karboxamidin vagy ilyen vegyület savaddiciós sója kémiai vagy katalitikus utón az I általános képletü vegyületté (illetve I általános képletü vegyület savaddiciós sójává) redukálható. A kémiai redukció lefolytatható például fémekkel mint ónnal, vagy cinkkel, vagy ezek amalgámjáival savas oldatban. Előnyösen azonban inkább szénhidrogénekben, éterekben, ciklusos éterekben, főként dioxánban, tetrahidrofuránban vagy ecetsavban -70 és +100 °C, előnyösen -40 és +40 °C közötti hőmérsékleten diboránnal végezzük a redukciót. A katalitikus reakciót például katalizátorok, mint platina, nikkel, réz, palládium, vagy ezek sói jelenlétében, oldószerekben, mint alkoholokban, dioxánban, etilacetátban vagy ecetsavban, előnyösen azonban ecetsav/sósavas közegben palládium/báriumszulfáttal végezzük. A hőmérséklet körülbelül 0 és 100 °C, különösen körülbelül 40 és 70 °C között ingadozhat, mimellett mind normál nyomáson, mind megemelt nyomáson (körülbelül 200 at nyomásokig) dolgozhatunk. Mivel az I általános képletü vegyület aszim-5 metrikus szénatomot tartalmaz, mind racemát, mind a két optikailag aktiv antipód alakjában előfordulhat. Mindezek a vegyületek, illetve ilyen vegyületek előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. Optikailag aktiv I általános képletü vegyü-10 letek előállítására célszerűen valamely (például II általános képletü) már optikailag aktiv kiindulóanyagból indulunk ki és a fentebb megadott reakciókörülmények mellett dolgozunk. A találmány szerint előállított I általános kép-15 letü vegyületek szabad bázis alakja egy savval a hozzátartozó savaddiciós sóvá alakitható át. A hozzáadott sav mennyiségtől függően mono- vagy disavaddiciős sókat, például mono- vagy dihidrokloridokat képezhetünk. Ilyen reakció lefolytatására 20 olyan savak jönnek számításba, melyekből fiziológiailag elfogadható sók képezhetők. így beváltak mind a szerves, mind a szervetlen savak, amelyek közül a következőket soroljuk fel: alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy 25 vagy kétbázisú karbon- vagy szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoe-30 sav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxietánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogénhid-35 rogénsavak, mint sósav, vagy hidrogénbromid vagy foszforsavak, mint ortofoszforsav. A fenti folyamatot megfordítva az I általános képletü vegyület bázis alakja a savaddiciős sókból ugy állitható elő, hogy azt egy bázissal, mint nátriumhidroxiddal, 40 káliumhidroxiddal, báriumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal vagy káliumkarbonáttal vagy egy bázisos aniöncserélővel felszabadítjuk. A II általános képletü kiindulőanyagokat a szakirodalom nem ismerteti. Ezek a vegyületek egy 45 alkalmas indolin-elővegyületből vagy a 3 317 524 számú Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásból ismert 1, 2,3,4-tetrahidro-pirazino[_l,2-a|indolból katalitikus vagy kémiai redukcióval állíthatók elő. Az alkalmas indolin-elővegyületek például a 2-ami-50 nometil-indolinok, amelyek 2-aminometil-indolokből, tetrahidrofuránban vagy ecetsavban diborános redukcióval vagy palládium/báriumszulfát-katalizátor jelenlétében ecetsav/sósavas közegben katalitikus hidrogénezéssel állíthatók elő. Az igy kapott 55 elővegyületet oxálsav-di-etilészterrel, 1,2,3,4,10--10a-hexahidro-pirazino[l,2-ajindol-3,4-dionokká és ezt végül litiumaluminiumhidriddel történő redukcióval a II általános képletü vegyületté alakítjuk át. 60 A megfelelő indolin-2-karbonsav-etilészterek is megfelelő kiindulóanyagok a II általános képletü vegyületek előállítására. Ezeknél a vegyületeknél az észtereket például 2-bróm-etilaminnal a nitrogénatomon alkilezzük és végül 1,2,3,4,10,10a-65 -hexahidro-pirazinoil^-alindol-l-ónokká ciklizál-2