164941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok előállítására

164941 17 18 akkor oly mődon is eljárhatunk, hogy az acilezendő -NH- vegyiilet hidrokloridját, vizes oldatban ill. szuszpenzióban, a számitott mennyiségű nátriumacetát hozzáadása után, 40-60 C° hőmérsékleten acilezzUk. Ha oldószerként a savanhidrid feleslegét alkalmazzuk, akkor a reakció gyakran tömény kénsav hozzáadása utján gyorsítható. Az acilezés lefolytatható a megfelelő savak valamely észterével, elsősorban a metilészterrel is. Ilyen esetekben a fent emiitett oldószerek valamelyikét vagy az észter feleslegét alkalmazzuk reakcióközegként. A reakcióhőmérséklet -20 C° és +100 C° között lehet. Ha acilezőszerként valamely ketént alkalmazunk, akkor ezt jéghutés közben csepegtethetjük az acilezendő -NH- vegyület vizes szuszpenziójához. Előnyösebb azonban, ha az ilyen acilezési reakciót szerves oldószerben, melegitéssel folytatjuk le, pl. oly módon, hogy a ketént az acilezendő-NH-vegyUlet etilénkloriddal készitett és forrásban tartott oldatához csepegtetjük. A kapott (I) általános képletu reakciőterméket pl. extrakció utján kUlönithetjUk el a reakcióelegyből, és általában desztilláció utján, vagy pedig a szabad bázis vagy valamely só, előnyösen a hidroklorid kristályosítása utján tisztítjuk. Alkalmazhatok azonban az elkülönítés és tisztítás céljaira, kromatográfiai módszerek is. A találmány szerinti eljárással előállitott (I) általános képletu piperidin-származékok savak segítségével a szokásos módszerekkel alakithatók át savaddiciős sókká. Erre a célra olyan savak jönnek tekintetbe, amelyek fiziológiai szempontból ártalmatlan sókat képeznek. Az alkalmazható savak példáiként alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos, egy- vagy több bázisú karbonvagy szulfonsavak, pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glUkonsav, aszkorbinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, béta-hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, mint sósav, brómhidrogénsav, továbbá foszforsavak, mint ortofoszforsav említhetők. Az (I) általános képletu szabad bázisokat kivánt esetben a sóikból, erős bázissal, mint nátriumvagy káliumhidroxiddal, nátrium- vagy káliumkarbonáttal való kezelés utján szabadithatjuk fel. Az (I) általános képletu képletu bázisok kvaternerező szerekkel való kezelés utján a megfelelő kvaterner ammőniumsőkká is átalakíthatók. Kvaternerező szerekként pl. alkilezőszerek (előnyösen 1-8 szénatomos alkilcsoporttal), pl. metilklorid, -bromid, vagy -jodid, dimetilszulfát, etilklorid, -bromid vagy--jodid, dietilszulfát, propilklorid, izopropilklorid, n-butilklorid és a megfelelő bromidok és jodidok alkalmazhatók. A kvaternerezési reakciót az irodalomból ismert körülmények között folytathatjuk le, pl. oly módon, hogy a reagálóanyagokat valamely, a reakciószempontjából közömbös oldószerben, mint éterben vagy rövidszénláncu alkoholban, 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással.Az aszimmetria-centrumot tartalmazó (I) álta-5 lános képletu vegyületek általában racém alakban képződnek. Ha az ilyen vegyületek két vagy több aszimmetria-centrumot tartalmaznak, akkor a szintézis során általában a racemátok elegyeként képződnek és az ilyen elegyekbőlaz egyes racemá-10 tok pl. megfelelő oldószerből történő többszöri átkristályositással különíthetők el és nyerhetők ki tiszta állapotban. A racemátok mechanikai vagy kémiai módszerekkel bonthatók az optikai antipódokra. Előnyösen 15 oly módon járunk el, hogy a racém elegyből valamely optikailag aktiv rezolválószerrel való reagál -tatás utján a diasztereomer-elegyet képezzük. így pl. az (I) általános képletu bázisokkal optikailag aktiv savakkal, mint D- vagy L-borkősavval, di-20 benzoil-D- vagy -L-borkősavval, diacetil-D- vagy -L-borkősavval, /3-kámforszulfonsavval, D- vagy L-mandulasavval, D- vagy L-almasavval, vagy pedig D- vagy L-tejsavval képezhetünk diasztereomer sópárokat. Az igy kapott diasztereomerek kü-25 lönböző mértékű oldhatósága alapján szelektív kristályosítással kinyerhető az egyik alak és ebből regenerálható a megfelelő optikailag aktiv (I) általános képletu vegyület. Eljárhatunk természetesen oly módon is, opti-30 kailag aktiv vegyületeknek a Leirt módszerekkel történő előállítása céljából, hogy már optikailag aktiv kiindulőanyagokat alkalmazunk. Az (I) általános képletu uj vegyületek és/vagy adott esetben fiziológiailag ártalmatlan savaddiciós 35 sóik illetőleg kvaterner ammóniumsóik szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal készitett gyógyszerkészítmények alakjában használhatók fel ember- és állatgyógyászati célokra. Vivőanyagként olyan, anyagok alkalmazha-40 tők, amelyek parenterális, enterális vagy helyi alkalmazás céljaira megfelelnek, és nem lépnek reakcióba a hatóanyagokkal. Az ilyen gyógyszerészeti vivőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, 45 magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin és hasonlók említhetők. Parenterális beadásra szolgáló készítmények esetében vivőanyagként elsősorban oldószerek, különösen olajok vagy viz felhasználásával készült oldatok, valamint szuszpenziók, 50 emulziók, vagy pedig implantátumok alkalmazhatók. Enterális beadás céljaira tabletták, drazsék, szirupok, helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök, krémek vagy púderek készíthetők. Az emiitett készítmények kivánt esetben sterilizálhatok, vagy 55 pedig segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizálóvagy nedvesitőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, puffer-anyagokat, színező, izesitő és/vagy illatositó anyagokat adhatunk hozzájuk. "" A találmány szerint előállitott hatóanyagok adagolási egységenként előnyösen 0,1 mg és 50 mg közötti adagokban alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli alakjait közelebbről a következő példák szemlélte-65 tik: 9