164941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidin-származékok előállítására
15 164941 16 általános képletü vegyületekké. Így pl. az N-acil-pirazolil-származékok (amelyekben az acilcsoport előnyösen 1-10 szénatomot tartalmaz) a megfelelő, de a pirazol-gyürü 1-helyzetében helyettesitetlen pirazol-származékokká, az (I) általános képletnek megfelelő észterek illetőleg halogénvegytiletek (amelyek tehát B* vagy B2 helyén aciloxi-csoportot illetőleg halogénatomot tartalmaznak) a megfelelő (1) általános képletíi, B1 vagy B helyén hidroxilcsoportot tartalmazó hidroxi-piperidin-származékokká alakithatók át. A hidrolizis savas, semleges vagy alkalikus közegben, 0 C° és 200 C° közötti, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytatható le. Savas katalizátorként pl. sósav, kénsav, foszforsav vagy brómhidrogénsav, bázisos katalizátorként előnyösen nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid, nátriumvagy káliumkarbonát vagy pedig ammónia alkalmazható. Oldószerként előnyösen vizet, továbbá rövidszénláncu alkoholokat, mint metanolt vagy etanolt, étereket, mint tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, mint dimetilformamidot, nitrileket, mint acetonitrilt, szulfonokat, mint tetrametilénszulfont vagy pedig ezek elegyeit, különösen viztartalmu oldószerelegyeket használunk. A hidrolizis általában már vizzel egymagában történő kezelés hatására végbemegy, különösen a forrás hőmérsékletén; elsősorban a tercier kötésű halogénatomok, pl. a B2 helyén álló jód-, klór- vagy brómatomok hasithatók le ilyen könnyen. Emellett a megfelelő karbinolok képződnek. Az ehhez szükséges reakcióidő általában 1 óra és 14 nap között lehet. Hasonló módon távolithatók el a szolvolizissel lehasithatő csoportok alkoholizis, ammonolizis vagy aminolizis utján is. Az egyébként az (I) általános képletnek megfelelő, de legalább egy halogénatom vagy egy hidtoxilcsoport helyett aminocsoportot tartalmazó vegyületekből az ilyen aminocsoport illetőleg aminocsoportok diazotálhatők, majd ezt követően halogénatomra illetőleg hidroxilcsoportra cserélhetők ki. Az ilyen reakciók célszerűen az irodalomból ismert módszerekkel folytathatók le. így az Ar csoporton jelenlevő aminocsoport a salétromsav valamely sójával, pl. nátriumnitrittel, vagy pedig e sav valamely rövidszénláncu észterével, pl. butilnitrittel, előnyösen vizes-sósavas oldatban, -10 C° és +20 C° közötti hőmérsékleten diazotálhatő. Ezután a diazóniumklorid-csoportot - célszerűen Sandmeyer módszere szerint, réz(I)-kloriddal, vizes közegben történő forralás utján - klórra cseréljük ki. Az egyébként az (1) általános képletnek megfelelő, de ßl vagy B2 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületben ezt az aminocsoportot ugyancsak diazotálás utján, a fentebb megadott körülmények között, majd a nitrogénfejlődés megszűnéséig folytatott melegítéssel cserélhetjük ki hidroxilcsoportra. Az (1) általános képletnek megfelelő 3,4-dehidro-piperidin-származékok, tehát a B és B2 helyén egy —C—C— kötést tartalmazó, vegyületek hidratizálhatők, amikor is (I) általános képletü 3-hid£oxi-vegyületet (B1 = -OH, B 2 = H), illetőleg 4--hidroxi-vegyületet (ßl = H, B2 = -OH) kapunk. A 3-hidroxi-vegyületek pl. a 3,4-dehidro-piperidln- származékok B2Hg segítségével való hidrobőrozása és az igy kapott szerves bórvegyUlet (B1 helyén -BH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület) alkalikus hidrogénperoxid-oldattal vagy valamely persavval való oxidálása utján állíthatók elő. Erre a célra a diboránt vagy bevezetjük a 3,4-dehidro-származék oldatába, vagy pedig magában az oldatban, in situ képezzük. Ebből a célból pl. valamely komplex bórhidridet, mint nátriumbórhidridet vagy litiumbórhidridet és egy Lewis-savat, mint bórtrikloridot, bórtrifluorid-éterátot vagy aluminiumkloridot adunk a 3,4-dehidro-vegyület valamely inert oldószerrel, mint tetrahidrofuránnal, dietilénglikol-dimetiléterrel vagy trietilénglikol-dimetiléterrel készitett oldatához -80 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, majd adott esetben a komplex hidrid feleslegének vizzel való elbontása után, a képződött szerves bórvegyületet hidrogénperoxiddal, bázis, mint nátriumhidroxid hozzáadásával, előnyösen 20-60 C° hőmérsékleten elbontjuk. Diborán helyett aluminiumalkil-vegyületek is alkalmazhatók, minthogy ezek a fentihez hasonló módon lépnek addiciós reakcióba és oxidativ utón szintén lehasíthatok. A 4-hidroxi-piperidin-származékok a 3,4-dehidrovegyületekből pl. oly módon állíthatók elő, hogy a 3(4)-kettőskötésre halogénhidrogénsavat addicionálunk (pl. brómhidrogénsavat ecetsavban, 0 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten), és a kapott 4-halogén-vegyületet (amelyet nem szükséges a reakcióelegyből elkülöníteni) vizzel vagy valamely bázissal való kezelés utján hidrolizáljuk. A szabad NH-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek valamely acilezőszerrel való reagáltatás utján a megfelelő N-acil-származékokká alakithatók át. Acilezőszerként erre a célra elsősorban a megfelelő halogenidek (pl. acilkloridok vagy -bromidok) és anhidridek, továbbá az illető savak szénsav-félészterekkel képezett vegyes anhidridjei (pl. acetil-etil-karbonát) vagy ketének alkalmazhatók. Az acilezési reakciót előnyösen oldatban vagy szuszpenzióban folytatjuk le; reakcióközegként a reakció szempontjából közömbös oldószerek, pl. viz, alkoholok, mint elsősorban metanol vagy etanol, éterek, mint dietiléter, tetrahidrofurán, vagy dioxán, szénhidrogének, mint benzol, halogénezett szénhidrogének, mint 1,2-diklóretán vagy klórbenzol, észterek, mint etilacetát, nitrilek, mint acetonitril, amidok, mint dimetilformamid, vagy az emiitett oldószerek elegyei alkalmazhatók, rendszerint valamely bázisos katalizátor, pl. valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, mint nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy báriumhidroxid, alkálifém-karbonát, mint káliumkarbonát, vagy pedig valamely szerves bázis, mint piridin jelenlétében. Az acilezési reakciót általában -20 C° és +100 C° közötti, előnyösen -5 C° és +40 C° közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Különösen előnyös, ha vizmentes közegben dolgozunk és az acilhalogenidet pl. 0 C° hőmérsékleten az acilezendő vegyület piridinnel készitett vizmentes oldatához csepegtetjük. A reakcióidő általában 1 órától 4 napig terjed. Ha acilezőszerként savanhidridet alkalmazunk, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
