164931. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orto-transz-hidroxifahéjsavak aminoalkohol származékainak előállítására

3 164931 4 nyulsziven vizsgáltuk. Anormal Ringer Locke oldattal átitatott szivbe intra-aortásan standard adrenalin dózist injektáltunk és két kontrol-taxhycardiest regisztráltunk. Ezután a szivet egy, a vizsgálandó béta-blokkolószert ismert koncentrációban tartalmazó Ringer-Locke oldattal öblitettíik át. Az átöblítés után 10 perccel megismételtük a standard adrenalin injekciót. A kapott regisztrátumokon lemértük a vizsgált termék által előidézett esetleges tachycardia-gátlás százalékát. Ily módon a maximális 5 x 10 koncentrációból kiindulva meghatároztuk a minimális aktiv koncentrációt. Az 5 x 10"" koncentráció a „Nédhalide" vagyis 2*-naftil-1-izopropil --amino-2-etanol-klórhidrát minimális aktiv koncentrációja. A másik használt kontroll-anyag a „Propranolol" vagyis l-izopropilamino-3-' (l'-naftoxi) -2-propanol-klórhidrát volt. A kapott eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel. A vizsgált anyagok e táblázatban az alábbiakban leirt kiviteli példák sorszámait viselik. A második módszer szerint „Nembutal"-lal vagyis nátrium-etil-metil-butil-barblturáttal érzéstelenített I. fáblázat Néthalide Propranolol 1. példa példa példa példa példa példa példa -6 6 6 8. példa 9. példa 10. példa 5x10 1 xio" 0,625x10 1 xlO 5x10 5 x 10~° 2,5 xlO" 0,625 x10" 2,5 xl0~ (bradycardizálő) 5x10 5xl0~ 2,5xlo" 97 98% 91% 65% 96% 90% 80% 96% 30% 35% 100% 10 15 20 25 30 35 40 közvetlenül észlelt hipertenzió-intenzitást és azt az időt amíg a hipertenziős hatás visszaállását észleltük. Az eredményeket a II. táblázat tünteti fel. II . táblázat Termék A béta-blokkolóAz adrenalin hi(kiviteli példa szer után beadott pértenzió viszszáma) adrenalin által szaállásának létrehozott első időtartama hipertenziő-érték Hg cm-ben Propranolol 2,8 3 óra 30 perc 1. példa 3,2 4 óra 2. példa 2,8 3 óra 3. példa 2,2 2 óra 4. példa 2,5 í óra 30 perc 5. példa 2,6 2 óra 30 perc 6. példa 2,8 3 óra 30 perc 7. példa 4,1 3 óra 8. példa 1,0 1 óra 9. példa 1,4 0 óra 30 perc 10. példa 2,14 2 óra 30 perc m-(3-izopropilamino' -2-hidroxipropi DXÍ)inaktiv, hi --metil-transz-cinnamát potenziő p-(3-izopropila mino-2 -hidr oxipropoxi)inaktiv, hi --metil-transz-cinnamát potenziő Az eredményekből az a következtetés vonható le, hogy a vizsgálatok a termék hatékonyságát és jő tűrését bizonyítják. Az alábbiakban - minden korlátozó jelleg nélkül - kiviteli példákat írunk le a találmány szerinti vegyületek és közbenső termékek előállítására vonatkozóan. m-(3-izopropilamino-2-hidroxipropoxi)- transz-metil-cinnamát 5 x 10"° Inaktiv = 0 % p-(3-izopropilamino-2-hidroxipropoxi)- transz-metil-cinnamát 5 x 10"" inaktív = 0 % macskán végeztük a meghatározásokat. Ismételt 10 T Ag adrenalin standard dőzisu intravénás injekciók szabályos, 3-4 Hg. cm értékű hipertenziőt idéztek elő. 2 mg/kg dőzisu fentolamin-metánszulfonát Sympatholytikum intravénás injektálása után az adrenalin injekciók hípotenzlőt idéztek elő. Azt mondjuk, hogy a Sympatholytikum „megfordítja" az adrenalint. Az állatnak ezután beadott béta-blokkoló termékek az adrenalin hipertenziős aktivitásának visszaállítására képesek. Valamennyi terméket 500 mikrogram/kg intravénás standard dózisban vizsgáltuk meg. Ez a „Propranolol" esetében már ugyancsak aktiv dózis. Feljegyeztük az adrenalinnal kapott, valamint a béta-blokkolószer injektálása után 45 50 55 60 65 1. példa Orto-(3-izopropilamino-2-hidroxipropoxi)-metil»transz-cinnamát előállítása a) Orto-(2,3-epoxipropoxi)-metil-transz-cinnamát előállítása. Kumar in és nátriummetilát (BUlmann, Annalen 388, 279 szerinti) reagáltatásával 178 g (1 mól) orto-hidroxi-metil-transz-cinnamátot állítunk elő. Az anyagot 1000 ml acetonban 165,6 g vízmentes káliumkarbonát jelenlétében 138,7 g (1,5 mól) epiklórhidrinnel reagáltattunk. A reakcióelegyet 14 őrán át viszszafolyatóhütő alkalmazása mellett forraltuk. Az acetonos oldatot ezután szűrtük, az acetont ledesztilláltuk, a maradékot pedig rektifikáltuk. 117 g (50 %) V. szerkezeti képletü orto-(2,3--epoxipropoxi)- metil - transz - cinnamátot nyertünk. A termék forráspontja 0,19 Hgmm nyo-