164902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin- ill. imidazolidin-származékok előállítására

164902 3 4 mu alkanolokban, mint metanolban, etanolban,ecetsavban' stb.) végezhetjük el. Az oxidációnál előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen szobahőmérséklet és 150 C közötti hőmérséklet-tartományban dolgozhatunk. A (VI) képletü közbenső termékeket a (VII) képr letü diaminokkal könnyen kondenzálhatjuk (mely képletben R5 és Rg jelentése a fent megadott). A reakciót a komponensek összekeverése utján, vagy szerves oldószer (pl. benzol, toluol, alkoholok, pl. kis szénatomszámu alkanolok stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. A kondenzációt általában szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon, előnyösen 20-150 C°-on végezhetjük el. A (VII) képletü diamint sója alakjában is alkalmazhatjuk, mikor is a reakciót ömledékben hajtjuk végre. A kapott (VIII) képletü vegyületeket oxidálőszerekkel (pl. hidrogénperoxiddal vagy oxigéngázzal) szobahőmérsékleten könnyen (IX) képletü peroxidokká oxidálhatjuk. A (IX) képletü vegyületeket könnyen a megfelelő végtermékekké redukálhatjuk. Az oxidációt általában szerves oldószerekben (pl. alkoholokban, dimetilformamidban stb.) szobahőmérsékleten végezhetjük el. Adott esetben magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten (pl. 20 C° és 100 C° közötti hőfokon) is dolgozhatunk. Minthogy a peroxid közbenső termékek könnyen redukálódnak, a reakcióelegy a (VIII) képletü vegyület oxidálószerrel történő kezelése után a (IX) képletü peroxid közbenső termékkel együtt általában végterméket is tartalmaz. A peroxidok teljes redukcióját az eljárás előnyös foganatositási módja szerint a reakcióelegyből való izolálás nélkül valamely redukálószerrel történő közvetlen kezeléssel végezhetjük el. Kivánt esetben oly módon is eljárhatunk, hogy a (IX) képletü peroxidot a reakcióelegyből szokásos módszerekkel (pl. kromatográfiás utón, frakcionált kristályositással stb.) elválasztjuk. A (IX) képletü peroxidok redukcióját a peroxidok redukciójához használatos bármely szokásos redukálószerrel elvégezhetjük (pl. nátriumszulfittal, trialkilfoszfittal és hasonló szerekkel). A reakciót előnyösen szerves oldószer (pl. alkoholok, mint metanol, etanol stb., vagy dimetilf orma mid és hasonlók) jelenlétében végezhetjük el. Amennyiben a peroxid sóját alkalmazzuk, vizes oldószerben (pl. vizes alkoholos közegben) dolgozhatunk. A reakciót általában szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb hőfokon, előnyösen 20 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (IV) képletü vegyületek - mint már említettük - a hidroxilproton vándorlása utján a megfelelő izomer (III) képletü vegyületekké alakulhatnak át. A (VIII) képletü közbenső termék oxidációja és redukciója után kapott termék oldatban általában a tautomer (III) és (IV) képletü tautomer vegyületek elegyéből áll. Az izomerek aránya több tényezőtől függ, igy az oldószer-rendszertől, a közeg pH-jától és a terméktől, azaz a (III) és (IV) képletekben szereplő Rj, R2, R3, R4, R5 és Rg csoportok jelentésétől. így például a 2,3-dihidro-5--fenil-5H-imidazoJ2,l-^izoindol oxidációja és redukciója után kapott termék kloroformos oldatban a 2,3-dihidro-5-hidroxi-5-fenil-5H-imidazo[2,l-ä]- --izoindol és 2-(2-benzóilfenil)-2-imidazolin izomerek 1:1 arányú keverékéből áll. A 2,3-dihidro-5--fenil-5H-imidazo|2,l-a|izoindol oxidációja és redukciója után kapott reakció-termékből a szokásos módszerekkel izolált savaddiciós sók általában a (III) képletü szerkezetnek felelnek meg. Az (I) és (II) képletü vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddiciós sókat képeznek. A sóképzéshez szerves savként előnyösen pl. maiéin -savat, fumársavat, aszkorbinsavat, borkősavat, szalicilsavat, borostyánkősavat, citromsavat stb., mig szervetlen savként előnyösen pl. hidrogénhalogenideket, mint sósavat vagy hidrogénbromidot, kénsavat, szulf aminsav at, foszforsavat stb. alkalmazhatunk. A savaddiciós sókat a szokásos módon állithatjuk elő. Az (I) képletü vegyületek, tautomerjeik és gyógyászati szempontból felhasználható savaddiciós sóik pszichosztimuláns hatással reldelkeznek. A 2--j2-(cC-hidroxibenzil)-fenií]-2-imidazolin állatokon (pl. egéren) orálisan adagolva a 7 mg/kg Tetrabenazim által kiváltott ptózist gátolja (Pletscher et al., Progress. Drug Research II. kötet 417 oldal 1960). Az (I) képletü vegyületek és tautomerjeik ezenkivul győgyászatilag értékes (VIII) képletü vegyületek (ahol Rj, R2, R3, R4, Re és Rg jelentése a fent megadott) előállitására is felhasználhatók. A (VIII) képletü vegyületek oly módon állithatók elő, hogy valamely (I) képletü vegyületet vagy tautomerjét katalizátorként bázissal vagy savval kezeljük. Az (I) képletü vegyületek és tautomerjeik legtöbb képviselője fehér szagtalan 50-250 C° olvadáspontu kristályos anyag. E vegyületek bázikus tulajdonságokkal rendelkeznek és könnyen állithatók elő savaddiciós sóik alakjában. A sók jellegzetes fehér szagtalan kristályok. Az (I) képletü vegyületeket - előnyösen savaddiciós sóik alakjában - enteralis vagy parenterális gyógyászati készítményekként adagolhatjuk. A készítmények a szokásos gyógyászati kikészitési formákban kb. 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A parenterális készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az enterális, azaz orális preparátumok. Az orális adagolásra alkalmas készítmények előnyösen 10-150 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, kapszulák és hasonlók lehetnek. Az orális készítmények azonnal hatnak, vagy hatőanyagtartalmuk hosszabb idő alatt szabadul fel. Az orális adagolásra szolgáló készítmények általában 60-98 suly% gyógyászati szempontból alkalmas kisérőanyagot tartalmaznak. A vegyületeket parenterális beadagolás esetén folyékony higitószerrel (pl. desztillált vizzel) készitjük ki. Az ilyen készítmények előnyösen pl. 5-15 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. Általában oly módon járunk el, hogy a találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületeket a szokásos inert kisérőanyagokkal önmagukban ismert módszerekkel enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítményekké alakitjuk. A vegyületek előnyösen pl. tabletták, kapszulák, oldatok, emulziók és szuszpenziók alakjában készithetők ki. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2