164902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin- ill. imidazolidin-származékok előállítására
5 164902 6 Hordozóanyagként folyékony vagy szilárd, szervetlen vagy szerves anyagokat, pl. vizet, zselatint, laktózt, keményitőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumi arabicumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A ké- 5 szitmények ezenkívül konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és emulgálószereket, az ozmőzisnyomás változását előidéző' sókat, puffereket stb. és kivánt esetben más győgyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 10 Az egyik előnyös orális készítményt - a 10-25 mg hatóanyagtartalmu tablettát vagy kapszulát -normális körülmények között naponta háromszornégyszer adagolhatjuk. A parenterális adagolást általában naponta egyszer-kétszer alkalmazzuk. 15 A hatásos dózis azonban mindenkor az adott körülményektől függ. A hatóanyag és a hordozóanyagok mennyiségét természetesen megfelelően széles határokon belül változtathatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban is- 20 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. A bomlás pontokat nyitott kapillárisban határoztuk meg. Az ily módon kapott értékek a hevítéstől függően + 10 C°-os eltérése- 25 ket mutathatnak. 1. példa 5 g nátriumbórhidrid 100 ml etanollal képezett oldatához kis részletekben 25 g 2-(2-benzoilfenil)-2-imidazolint (vagy 2,3-dihidro-5-fenil-5H-imidazoß,l-aizoindol-5-olt) adunk. A szuszpenziót 18 órán át 25 C°-on keverjük és 600 ml jegesvizbe öntjük. Szűrés után 24,5 g (97%) 117-119 C°-on olvadó kristályos terméket kapunk. A termék mintáját metilénklorid, éter és petroléter elegyéből átkristályositjuk. Fehér, 119-121 C°-on olvadó prizmák alakjában 3'-fenil-spiro-imidazolidin-(2,l')-ftalánt vagy 2-J2'-(oC-hidroxibenzil)-fenií]-2-ímidazolint kapunk. Ultraibolya maximumok (2-propanol) 259 mp. ( 6= 2.400) inflexiók 284 mju (£ = = 1500) nmr i(CDCl3) 5 3.47 (s, 4, -CH 2 -CH 2 ),5 5.80 (s, 1, CH_),d 6.23 (s, 2, OH, NH), 8~ 7.0--7.8 (m, 9, arom CH); közeli IR (CHC13 ) max, 1.49 u (6= 0.9) (NH). Analízis: C, ,H, ,N„0 képletre lo lo I számított: C% = 76,16; H% = 6,39; N%=11,10; talált: C% = 76,24; H% = 6,43; N% = 11,29. A kiindulási anyagot a következőképpen állithatjuk elő: 1 g szeléndioxid és 1 g 2-hidroxi-metil-benzhidrol 5 ml ecetsavval képezett elegyét 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, a szelént szűréssel eltávolítjuk, a szürletet jegesvizbe öntjük és nátriumhidroxiddal meglugositjuk. Az éteres extrakció után kapott sárga olajhoz petrolétert adunk. Fehér prizmák alakjában 2-benzoil-benzaldehidet kapunk, o.p. 64-67 C°. Ultraibolya maximum (2-propanol) 226/ 7 mu (e= 15.750) és 251/2 m/i (S= 18.500), inflexió 294 m/i ( £= 2600); infravörös-abszorpció (CHC13 ) 1665 cm^-nél és 1705 cm^-nél. Analízis: C, ,H, n„ képletre 14 10 2 számított: C% = 79,98; H% = 4,79; talált: C% = 80,00; H% = 4,68. 21 g o-benzoilbenzaldehid 250 ml toluollal és 34 ml etiléndiaminnal képezett oldatát 24 órán át visszafolyatő hűtő alaklmazása mellett forraljuk. Ez alatt az idő alatt a vizelválasztóban 11,5 ml vizes fázis válik el. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó sárga olajat etilacetátban oldjuk és vizzel kétszer mossuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk, 200 ml etilacetátban oldjuk, majd 5,3 ml tömény kénsav és 100 ml etanol oldatát adjuk hozzá, A kristályos csapadékot (33,2 g) metanol és etilacetát elegyéből átkristályositjuk. Fehér prizmák alakjában 2,3~dihidro-5-fenil-5H-imidazo|?,l-a|izoindolszulfátot kapunk, op. 226-229 C° (bomlás). Ultraibolya maximum (2-propanol) 240 m^-nál ( £= 15,000) és 276 rnu-nál (6 = = 5,400); infravörös-abszorpció (KBr) 1660 cm"1 -. Analízis: C, ,H. .N„.H„SO. képletre 16 14 2 2 4 számított: C% = 57,82; H% = 4,85; N% = 8,43; talált: C%=57,61; H% = 4,81; N% = 8,73. 8,5 g 2,3-dihidro-5-fenil-5H-imidazo[2,l-äjizoindol-szulfát vizes szuszpenziójához 50 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, betöményitjük, majd a kapott narancsszínű olajat 30 ml metilénklorid és 30 ml etanol elegyében oldjuk. Az oldathoz 2,3 ml 30%-os hidrogénper oxidot adunk. Az elegyet 19 órán át 25 C°-on keverjük, majd a kiváló csapadékot (2,2 g) metanolból átkristályositjuk. Fehér prizmák alakjában 2-(2-benzoilfenil)-2-imidazolint kapunk. Op.: 194-196 C° (bomlás). Ultraibolya inflexiók (2-propanol) 225 mp-nál ( 6 = = 15.500) és 290 mji-nál (6= 2250), maximumok 269 m;i-nál (6= 4100) és 276 mp-nál (£= 2450) infravörös-abszorpció (KBr) 1660 cm"1. Analízis: C,,H,,NO képletre 16 14 l számított: C%= 76,78; H% = 5,64; N% = 11,19; talált: C%= 76,42; H% = 5,79; N% = 11,13. A 2-(2-benzoil-fenil)-2-imidazolin az izomer 2,3-dihidro-5-fenil-5H-irnidazo[2,l-ä]izoindol-5-ollá alakulhat. 2. példa 2,9 g 2-(2-benzoil-fenil)-2-imidazolin- (vagy 2,3-dihidro-5-fenil-5H-imidazoß,l-ä|izoindol-5-ol- hidroklorid 50 ml etanollal képezett oldatához 5 g cinkport adunk, A szuszpenziót keverjük. A hőmérséklet 34 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a cinket szűréssel eltávolítjuk, a szürletet jégre öntjük és vizes nátriumhidroxid-oldattal meglugositjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vizzel mossuk és betöményitjük. Fehér prizmák alakjában 119-121C0 olvadáspontu 3' -fenilspiro-imidazolidin-(2,l')-ftalánt vagy 2-J2' -(oL-hidroxi-benzil)-fenil]-2-imidazolint kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
