164884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok előállítására

13 164884 14 38,4 g (0,18 mól) a-hidroxibenzil-3-piridílketont (előállítva a J. Chem. Soc. 1956, 2913 szerint) melegítés mellett 750 ml metanolban oldunk. 30-35 °C hőmérsékleten 36,6 g (0,18 mól) réz-(II)-acetát-monohidrátot, majd 17,2 g (0,20 mól) piválaldehidet adunk hozzá. Ezután 10 percen belül 375 ml tömény vizes ammóniaoldatot csepegtetünk hozzá, majd az oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt főzzük, és forrón szűrjük. A kívánt imidazol szűrőlepényként kapott rézsóját 50—50 ml forró metanollal kétszer mossuk, ezt követően 1000 ml 80%-os etanolban szuszpendáljuk. Az etanolos szuszpenziót 80 °C hőmérsékleten kénhidrogénnel telítjük. 3 óráig tartó keverés után 80 °C hőmérsékleten a rézszulfid eltávolítására a forró szuszpenziót leszívatjuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot toluolból átkristályosítjuk, és nagyvákuumban 120 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott 2-terc-butil-4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol 188-189 °C hőmérsékleten olvad. 7. példa 2<terc-Butil)-4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol 5,6 g (0,020 mól) N-[a-(3-piridil-karbonil-benzil]: -piválamidot 13,1 g (0,17 mól) ammóniumacetáttal 60 ml jégecetben 14 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt főzünk. Ezután a barna színű oldatot 120 ml tömény ammónia és 120 g jég keverékére öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátriumkloridoldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk, 188—189 °C olvadáspontú 2-terc-butil-4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazolt kapunk. 8. példa 2<terc-Butil)-4(5)-fenil5(4)-(2-piridil)-imidazol 6,90 g (0,025 mól) 2-(a-brómfenacil)-piridin [előállítva Eistert B. és Endres E.: Ann 734, 56-69 (1970)] 40 ml kloroformos oldatához 4,10 g (0,03 mól) piválamidin-hidroklorid 15 ml vizes oldatát adjuk. Erős keverés és nitrogén bevezetése mellett az emulzióhoz 15-20 °C hőmérsékleten 2,9 g (0,06 mól) káliumhidroxid 15 ml vizes oldatát csepegtetjük, 4,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt főzzük, és még forrón választótölcsérbe öntjük. Az alsó szerves fázist elválasztjuk, 2 n nátriumkarbonát oldattal és telitett nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szántjuk és bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk, és nagyvákuumban 120 °C hőmérsékleten szárítjuk, miközben 162—164 °C olvadáspontú 2-(terc-butil)-4(5>fenil-5(4)-(2-piridil)-imidazolt kapunk. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet: 2-(terc-butil)-4(5)-fenil5(4)-(3-piridil)-imidazol, op. 188-189 °C, 6,9 g 3-(a-brómfenacil)-piridinből és 4,1 g piválarrádiríhidrokloridból. 9. példa 2<terc-Butil)-4(5)-fenil-5(4>(3-piridil)-imidazol a) (a-Hidroximino-benzil)-(3-piridil)-keton 9,8 g (0,05 mól) benzil-(3-piridil)-ketont 250 ml etanolban és 88 ml 2 n sósavban oldanunk, és 20-25 °C hőmérsékleten 20 percen belül 7,0 g nátriumnitrit 100 ml vízben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciókeveréket 15 óra hosszat 20-25 °C hőmérsékleten keverjük, majd 2 n nátriumhidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk. 1000 ml víz hozzáadása után leszívatjuk, a szűrőlepényt alkoholból kristályosítjuk át. A kapott termék olvadáspontja 169—172 °C. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet: (a-hidroxiirrino-p-rnetoxibenzil)-(3-piridil)-keton, op. 183—186 °C, 11,3 g p-metoxibenzil-(3-piridil)-ketonból. b) 2-(terc-Butil)-4-fenil-5-(3-piridil)-imidazol-3--oxid 11,3 g (0,05 mól) (a-hidroximino-benzil)-(3-piridil)-keton, 5,3 g (0,05 mól) piválaldehid, 10 g ammóniumacetát és 50 ml jégecet keverékét 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt főzzük. A még forró oldatot jégre öntjük, és tömény vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk. A kristálypépet etilacetáttal extraháljuk. Semlegesre mosás és nátriumszulfát feletti szárítás után a szerves fázist bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk, és nagyvákuumban 150 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kapott termék olvadáspontja 247-248 °C. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet: 2 - (t e r c-butil)-4-(p-me toxifenil)- 5-(3-piridil)-imidazol-3-oxid, op. 245-247 °C, 128 g (a-hidroximino-p-metoxibenzil)-(3-piridil)-ketonból. c) 2-(terc-Butil)-4(5)-fenil-5(4>(3-piridil)-imidazol 5,0 g 2-(terc-butil)-4-fenil-5-(3-piridil)-imidazol-3-oxid 30 ml kloroformos oldatához jéghűtés mellett 6,5 ml foszfortrikloridot csepegtetünk, majd 2 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után a reakciókeverékhez 20 ml vizet adunk, és pH-ját híg ammóniával 7,5-re állítjuk be. A keveréket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot telített nátriumkloridoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és U Hgmm nyomáson bepároljuk. A maradékot toluolból kristályosítjuk. Nagyvákuumban 120 °C hőmérsékleten történő szárítás után a 2-terc-butil-4(5>fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol 188-189 °C-on olvad. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet: 2-(terc-butil)-4-(p-metoxífenil)-5-(3-piridil)-imidazol, op. 202-204 °C, 2-(terc-butil)-4-(p-metoxifenil)-5--(3-piridil)-imidazol-3-oxidból. 10. példa a) Benzil-[-(piridü-l-oxid)]-keton 31,2 g (0,19 mól) nikotinsav-etilészter-N-oxid és 31 ml (0,195 mól) fenilecetsav-etilészter keverékéhez nitrogénatmoszférában 15,8 g (0,291 mól) nátriummetilátot adagolunk. A keveréket 20 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd 60-70 °C hőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, miközben a keletkező alkoholt a bevezetett nitrogénnel eltávolítjuk. A keveréket ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 60 ml tömény sósavat adunk hozzá, és 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt főzzük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 40 ml vizet adunk hozzá, a sötét színű oldatot 50—50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk, majd híg ammóniával és jéggel pH-ját 5-re állítjuk be. Ezután 2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 & 7