164884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok előállítására
164884 anyagokban az R- rövidszénláncú alkil-csoport 6 szénatomosnál kisebb, elsősorban elágazó szénláncú alkil-csoport vagy cikloalkil-csoport, mindenekelőtt izopropü- vagy szek-butil vagy előnyösen terc-butil-, továbbá ciklopropil-csoport. Az adott esetben halo- 5 génatommal, pl. fluorral, klórral vagy brómmal, rövidszénláncú alkil-csoporttal, pl. metil- vagy etilcsoporttal, vagy rövidszénláncú álkoxi-csoporttal, pl. metoxi- vagy etoxi-csoporttal szubsztituált, különösen monoszubsztituált fenil-csoport különösen p-hely- 10 zetben megfelelően szubsztituált fenil-csoportot jelent, halogén szubsztituensként különösen klóratom jön számításba. R2 vagy R 3 jelentésében a szubsztituált fenil-csoport előnyösen monoszubsztituált, és szubsztituenst o-, m- vagy p-helyzetben tartalmazhat. 15 Szubsztituensként elsősorban a klóratomot, metil* csoportot, hidroxi-, metoxi-, etoxi-, metiltio-, etütio-, metilszulfonil- vagy etilszulfonil-csoportot említjük. Monoazaciklikus R2 vagy R 3 csoport a piridil-, mint a 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, míg diazacSkliklus 20 R2 vagy R 3 csoport különösen a pirazinil-csoport. Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyékben Rx 1-6 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 3 és különösen 4 szénatomos elágazóláncú alkil-csoport vagy adott esetben metil-, 25 metoxi-csoporttal vagy klóratommal monoszubsztituált fenil-csoport, és az R2 és R 3 csoportok egyike adott esetben metil-, metoxi-csoporttal vagy klóratommal szubsztituált fenil-csoport, míg a másik piridil-, mint 2-piridil- vagy 4-piridil-, különösen 30 azonban 3-piridií-csoport, valamint e vegyületek savaddíciós sói. A fent megadott jellegű, farmakológiailag értékes vegyületekre példaként különösen a következőket említjük: 2-(terc-butil)-4(5)-fenü-5(4)-(3-piridü)-imi- 35 dazol, valamint 2-(terc-butü>4(5)-(p-metoxifenii)-5(4)-(3-pindil)-imidazol, 2-(p-klórfenil)-4(5>(p-metoxifenil>5(4>(3-piridil)-imidazol, 2-(terc-butil)-4(5> <m-metilfenil)-5^)-(3-piridil>imidazol és 2-(p-klórfenil)-4(5>fenil5(4>(3-piridil>imidazol, továbbá 2-(p- 40 -klórfenü)-4{5Hp-metoxifenil>5(4)-(2-piridil)-imidazol, 2-(terc-butil).4(5Kp-metoxifenil>5(4>(4-piridil)-imidazol, 2<terc-butil>4(5)-fenil-5(4K4-piridil)-imidazol és 2<p-klórfenil)-4(5Kp-metoxifenil)-5(4)-(4--piridil)-imidazol, valamint ezek sói, különösen 45 farmakológiai szempontból használható savas addíciós sói. A találmány szerinti új vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő, pl. egy (II) általános képletű szubsztituált diketont, vagy e vegyület 50 mono-oximját vagy N-oxidját ammóniával és egy (III) általános képletű aldehiddel reagáltathatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületeit N-oxiddá vagy a kapott N-oxidot a szabad vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk vagy a 55 sóból felszabadítjuk a szabad vegyületet. A fenti reakcióban az ammóniát (ammóniát leadó szer alakjában is) előnyösen feleslegben adagoljuk, mégpedig diketon alkalmazásakor legalább kétszeres moláris mennyiségben, az (I) általános képletű 60 vegyület N-oxidjának képződéséhez vezető megfelelő mono-oxim alkalmazásakor pedig legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Ammóniát leadó szer pl. egy szerves karbonsav ammóniumsója, mégpedig rövidszénláncú karbonsav 65 ammóniumsója, előnyösen ammóniumacetát, valamint ammóniumforrniát, továbbá alkalmas karbonsavamid, különösen a formamid. Az ammóniumsót szokásos módon nagyobb feleslegben és sav, mint rövidszénláncú karbonsav, pl. hangya- vagy ecetsav, vagy más (IV) általános képletű Rj-COOH sav, ahol R, előnyösen alifás jellegű csoport, jelenlétében alkalmazzuk, mi mellett a sav egyidejűleg oldószerként használható. A feleslegben, előnyösen 5—25-szörös feleslegben használt formamid egyidejűleg oldószerként is Szolgálhat. A reakciót további oldószer, például dimetilformamid jelenlétében, előnyösen felemelt hőmérsékleten, pl. a reakciókeverék forráspontján, formamid alkalmazása esetén mintegy 180-200 C hőmérsékleten (ahol a formamid bomlik), és kívánt esetben zárt edényben, adott esetben nyomás alatt és/vagy inert gáz, pl. nitrogénatmoszférában hajthatjuk végre. A fenti eljárásban a (II) általános képletű diketont ilyen vegyületté átalakítható vegyület alakjában is adagolhatjuk, például a fenti reakciót egy (IIa) általános képletű a-hidroxíketonnal vagy annak mono-oximjával hajtjuk végre, ennek a (II) általános képletű diketonná történő átalakításához szükséges oxidálószer, pl. oxidáló nehézfémsó, előnyösen szerves réz-(H)-só, mint réz-(II)-acetát vagy -citrát jelenlétében, miközben a keletkező (I) általános képletű imidazol származékot rézsója alakjában kapjuk meg. A reakciót szokásos módon hajtjuk végre, azaz az ammóniát vagy ammóniát leadő szert előnyösen nagyobb feleslegben alkalmazzuk, az oxidációt és egyidejű kondenzációt, pl. rövidszénláncú alkoholban, metanolban vagy etanolban, előnyösen felemelt hőmérsékleten, pl. 30-100 °C-on hajtjuk végre. A kapott rézsóból a szabad imidazol származékot szokásos módon, például rövidszénláncú alkoholban és hő hatására kénsawal történő reakcióval szabadítjuk fel. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű diketonok vagy (Ha) általános képletű a-hidroxiketonok ismertek vagy önmagában ismert módon állíthatók elő. A (fi) általános képletű vegyületek mono-oximjait például úgy kaphatjuk meg, hogy egy R3-karbonsavésztert - ahol R 3 a heterociklusos R2 vagy R 3 csoportot jelenti —, így egy megfelelő rövidszénláncú alkil-, például etilésztert vagy adott esetben annak N-oxidját egy R2 -ecetsavészterrel - így rövidszénláncú alkil-, például etilészterrel — önmagában ismert módon a megfelelő (IIb) általános képletű ketonná alakítjuk, majd azt alkoholos oldószerben salétromsavval reagáltatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületeket és azok sóit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű amidot ammóniával kezelünk, és kívánt esetben a kapott vegyületet N-oxiddá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet sójává alakítjuk vagy a sóból felszabadítjuk a szabad vegyületet. Az ammóniát ammóniát leadó szerként is adagolhatjuk, mégpedig pl. a (IV) általános képletű karbonsavak ammóniumsójaként, különösen rövidszénláncú karbonsav ammóniumsójaként, mint ammóniumacetátként, továbbá formamidként, szokásos módon rövidszénláncú karbonsav, pl. ecet- vagy hangyasav jelenlétében. A reakciót előnyösen felemelt hőmérsékleten hajtjuk végre. 2
