164884. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok előállítására

164884 5 6 Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat pl. 2-arrrino-l-oxo-l-R2-2-R3-etán-halogenidekkel, pl. a (IV) általános képletű karbonsavak kloridjaival, ill. a megfelelő anhidridekkel történő acilezésével állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű űj imidazol származékokat és azok sóit úgy is megkaphatjuk, hogy egy (Ha) általános képletű a-hidroxiketon reakcióképes észterét egy (VI) általános képletű amidinnal vagy annak sójával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet N-oxiddá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk vagy a sóból felszabadítjuk a szabad vegyületet. Reakcióképes észterként például halogén-hidrogénnel képezett észtert, különösen a megfelelő kloridot vagy bromidpt, továbbá erős szerves szulfonsawal, mint rövidszénláncú alku- vagy arilszulfonsawal, pl. metán- vagy p-toluolszulfonsawal képezett észtert használunk. A kondenzációt szokásos módon a reakciókomponensek inert oldószerben, mint halogénezett alifás szénhidrogénben, pl. kloroformban végzett mérsékelt melegítésével, szükség esetén alkalmas kondenzálószer, pl. bázis jelenlétében hajtjuk végre. A (VI) általános képletű ami dinek sóiként pl. azok állandóbb hidrokloridjait használjuk, amelyeket felhasználás előtt előnyösen a szabad amidinokká alakítunk, és a reakciót előnyösen a (IIa) általános képletű a-hidroxiketon reakcióképes észterének inert szerves oldószerben, pl. kloroformban készült oldatából és a (VI) általános képletű amidin sójának pl. hidrogénkloridjának vizes oldatából álló kétfázisú rendszerben hajtjuk végre. Melegítés és erőteljes keverés közben alkálifémhidroxid, pl. káliumhidroxid vagy nátriumhidroxid híg vizes oldatát csepegtetjük hozzá összesen kétszeres moláris mennyiségben egyrészt az amidin felszabadítására, másrészt a gyűrűzárásnál szabaddá váló sav megkötésére. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű oxazolt ammóniával reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet N-oxiddá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben á kapott vegyületet sóvá alakítjuk vagy a sóból felszabadítjuk a szabad vegyületet. Az ammóniát ammóniát leadó szer alakjában használhatjuk, pl. formamidként, adott esetben ammóniával együtt. Például a (VII) általános képletű oxazolt folyékony ammónia és formamid keverékével autoklávban 180-220 °C hőmérsékletre, vagy az említett oxazol formamiddal készült keverékét a formamid forrás-, ill. bomláspontjára hevítjük. A kiindulási anyagként használt (VII) általános képletű új oxazolokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ha) általános képletű a-hidroxiketont egy (IV) általános képletű karbonsav halogenidjével, pl. kloridjával vagy a megfelelő anhidriddel reagáltatjuk a megfelelő észter keletkezése közben. Az utóbbiakat rövidszénláncú karbonsav ammóniumsójával hő hatására reagáltatjuk, például azokat felesleges mennyiségű ammóniumacetattal visszafolyató hűtő alatt jégecetben főzzük, mi mellett a kívánt oxazol keletkezik. A (VII) általános képletű oxazolokat másik eljárással úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletű amidot pl. inert oldószer, pl. benzol jelenlétében vagy anélkül visszafolyató hűtő alatt a sósavfejlődés megszűnéséig tartó, tionilkloriddal történő főzéssel vagy mintegy 0 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten tömény kénsawal történő kezeléssel dehidráljuk. Az említett (VII) általános képletű oxazolokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VIII) általános képletű nitrilt ásványi sav jelenlétében (Ha) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Például az említett kiindulási anyagok ekvimoláris elegyére 0-30 °C hőmérsékleten tömény kénsawal, vagy 80-120 °C hőmérsékleten polifoszforsawal hatunk. A (VII) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (Ha) általános képletű vegyületek különösen halogénhidrogénekkel képezett reakcióképes észtereit előnyösen 130-170 °C hőmérsékletre történő hevítés mellett (IX) általános képletű amidokkal kondenzáljuk, vagy azokat szobahőmérséklettől mintegy 100°C-ig terjedő hőmérsékleten (VIII) általános képletű karbonsavnitrilek cink-(IV)-klorid-komplexeivel reagáltatjuk. A kapott vegyületet önmagában ismert módon alakíthatjuk N-oxidjává, például N-oxidálószerrel, mint hidrogénperoxiddal vagy alkalmas persawal, mint rövidszénfáncú perkarbonsawal, pl. perecetsavval, mint benzolperkarbonsawal, pl. perbenzoésawal, 3-klór-perbenzoésawal vagy monoperftálsawal, vagy szerves perszulfonsawal történő kezeléssel. A kapott N-oxidot redukcióval az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, például katalizátor, mint Raney-nikkel jelenlétében hidrogénnel történő kezeléssel, miközben oldószerként pl. rövidszénláncú alkoholt, különösen metanolt vagy etanolt használunk, vagy N-oxidok redukálására szokásos kémiai redukálószerekkel, mint lítiumalumíniumhidriddel, foszfortrikloriddal vagy nátriumditionittal (nátríumhiposzulfittal) vagy utóbbi dihidrátjával történő reakcióval. Az eljárás mindazokat a kiviteli változatokat magában foglalja, amelyek szerint a közbenső termékként keletkező vegyületeket kiindulási anyagként használjuk és a további eljárási lépéseket ezekkel hajtjuk végre, vagy az eljárást bármelyik lépésben megszakítjuk, továbbá a kiindulási anyagokat származékok alakjában használhatjuk vagy a reakció során képezhetjük. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és olyan reakciókörülményeket választunk, hogy a bevezetőben különösen előnyösnek említett vegyületekhez jussunk. A fenti eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületek, valamint azok N-oxidjai kívánt esetben szokásos módon sóikká, pl. szervetlen és szerves savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatók. Elsősorban azok az alkalmas savak, amelyek a szabad vegyületekkel farmakológiailag elfogadható, nem toxikus sókat képeznek, pl. sósav, brómhidrogén, kénsav, foszforsav, metánszifonsav, etánszlfonsav, |3-hidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, benzoésav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav vagy embonsav. A savaddíciós sókat önmagában ismert módon, pl. alkalmas oldószer jelenlétében savval történő' kezeléssel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű új imidazol vegyületek és 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3