164871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorcsökkentő hatású indol-karbonsavszármazékok előállítására

164871 7 8 (forráspont 129-131 °C/0,4 mm) kiindul va3-(2-butoxi-3-metil-6-nitrofenil)-pirosző)ősavból (olvadáspont: 90-91 °C) történik. 2. példa 5 4,5-Dimetil-indol-2-karbonsava$-etilészter és 4,5-dimetil-indol-2-karbonsav 20 g 2,3,4-trimetil-nitrobenzol, az 1. példában leírt észterkondenzáció körülményei között, 19,8 g IQ oxálsavas-dietilészterrel és 28 g etanolból és 7,4 g káliumból frissen készített kálium-etiláttal éterben reagáltatunk. A reakcióelegyet két napig állni hagyjuk, majd a kristálymasszát abszolút etanolban oldjuk és az oldatot jégecettel semlegesítjük. Az 15 elegyet ezután bepároljuk, a maradékot vízzel elkeverjük, az olajos észtert éterrel kirázzuk, majd az oldatot bepároljuk. A kapott 18 g észtert minden további tisztítás nélkül 100 ml etanolban oldajuk, palládium-csontszénkatalizátorral szobahomérsékle- 20 ten és normál nyomáson 4,91 hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakció befejezése után az elegyet a katalizátortól leszűrjük és az oldatot a kristályosodás megkezdéséig betöményítjük. Az eljárással 9,0 g (az elméleti 61%-SL) 4,5-dimetil-indol-2-karbonsavas-etil- 25 észtert kapunk, olvadáspont: 143-145 °C. 19 g Etilésztert 120 ml metanolban 15 g káhumhidroxiddal elszappanosítunk, majd a káliumsót kevés vízből átkristályosítjuk. A káliumsó híg vizes oldatát sósavval megsavanyítva 14,0 g (elméleti 30 85%-a) 4,5-dimetil-indol-2-karbonsavat kapunk, olvadáspont: 250 °C (bomlik). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 35 5-Metoxi<4-metil-indol-2-karbonsavas-etilész ter és 5-metoxi-4-metil-indol-2-karbonsav etilészter: olvadáspont 158 °C (toluol) karbonsav: olvadáspont 233 °C (bomlik) (2-nitropro-Pán) x 40 Az előállítás 3-(3-metoxi-2-metil-6-nitrofenil)-piroszőlősavas-etilészteren (olvadáspont: 80 °C) keresztül történik 4-Metoxi-5-metil-indol-2-karbonsavas-etilészter és 45 4-metoxi-5-metil-indol-2-karbonsav etilészter: olvadáspont 117-120 eC (etanol) karbonsav: olvadáspont 222-224 °C (bomlik) (etilacetát) Az előállítást 3-(2-metoxi-3-metil-6-nitrofenil)-pi- 50 roszőlősavas-etilészteren (olajos termék) keresztül végezzük. 3. példa 55 4-Klór-5-metil-indol-2-karbonsav Az 1. példában megadott észterkondenzációval analóg módon 78,1 g 3-klór-2,4-dimetil-nitrobenzolt 170,5 nil oxálsavas-dietilészterrel és 31,8 g káliumból, valamint 143 ml etanolból előállított káliumetiláttal 60 reagáltatunk éterben. Az eljárással 36,69^os elméleti kitermeléssel 39,7 g 3-(2-klór-3-metil-6-nitrofenü)-piroszőlősavat kapunk, olvadáspont: 120—122 °C. Az előállított vegyületből 35,0 g-ot 470 ml víz és 63 ml 2n nátriumhidroxid-oldat elegyében oldunk, 65 ehhez erős keverés közben, kis részletekben kői. ;belül 60 g nátrium-ditionitot adagolunk, míg a reakcióoldat hőmérséklete már nem emelkedik. A reakció akkor fejeződik be, amikor további nátrium-5 hidroxid hozzáadása után piros színeződés, illetve további ditionit hozzáadására hőmérsékletemelkedés nem következik be. Az oldatot ezután tömény sósavval megsavanyítva leválasztjuk a 4-klór-5-metil-indol-2-karbonsavat, amit leszívatás után ismét nátriumsóvá alakítunk és kevés vízből átkristályosítunk. Ezután a szabad savat ismét kicsapjuk és ezt etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 17,4 g (az elméleti 61%-a), olvadáspont: 279-281 °C (bomlik). A kiindulási anyagként alkalmazott 3-klór-2,4-dimetil-nitrobenzolt a következőképpen állíthatjuk elő: 193 ml tömény sósav és 900 ml víz elegyében 142,3 g 2,6-dimetil-3-nitroanilint oldunk, majd az oldathoz jéghűtés mellett lassan hozzácsepegtetjük 59 g nátriumnitrit 180 ml vízzel készített oldatát. Az adagolás közben a hőmérséklet nem emelkedhet +5 C fölé. Az így előállított dazóniumsó-oldatot 115,5 g réz(I)-klorid 465 ml tömény sósavval készített, ugyancsak jéggel hűtött oldatába keverjük bele. Ezt követően a reagenskeveréket először lassan, végül gőzfürdőn, a nitrogén-fejlődés befejeződéséig melegítjük. Az oldatot lehűlés után éterrel háromszor kirázzuk, az egyesített éteres kivonatokat 2n nátriumhidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A 3-klór-2,4-dimetil-nitrobenzolt vákuumban desztilláljuk, miközben mintegy 45 °C-ra előmelegített vizet vezetünk a hűtőn keresztül. Forráspont: 115 °C/6mms„ az anyag megszilárdul a szedőedényben. Olvadáspont: 42—43 °C. Kitermelés: 135,7 g (az elméleti érték 85,2%-a). Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 5-Bróm-4-metil-indol-2-karbonsav az előállítás 3-(3-bróm-2-metil-6-nitrofenil)-piroszőlősavon keresztül történik. 4-Klór-5~metoxi-indol-2-karbonsav metanol—víz elegyből átkristályosítva, olvadáspont: 273-274 °C (bomlik). Az előállítás 3-{2-klór-3-metoxi-6-nitrofenü)-piroszőlősavon (olvadáspont: 210—215 °C) keresztül történik. 5-Klór-4-metoxi-indol-2-karbonwv etilacetátból átkristályosítva, olvadáspont: 253—255 °C (bomlik). Az előállítás 3-(3-klór-2-metoxi-6-nitrofenil)-piroszőlősavon (olvadáspont: 85—87 °C) keresztül történik. 5-klór-4-metil-indol-2-karbonsav etilacetát-benzol elegyből átkristályosítva, olvadáspont: 256 °C. Az előállítás 4-klőr-2,3-dimetil-mtrobenzolből (olvadáspont: 57-58 °) kiindulva 3<3-klór-2-metil-6-nitrofenil)-piroszőlősavon (olajos anyag) keresztül történik. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60