164871. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vércukorcsökkentő hatású indol-karbonsavszármazékok előállítására
164871 9 10 5-Fluor-4-metil-indol-2-karl>onsav etanol-viz elegyből átkristályosítva, olvadáspont: 220- 222 °C (bomlik). Az előállítást 3-(3-fluor-2-metil-6-nitrofenil)-piroszőlősavon (olvadáspont: 126-128 °C) keresztül végezzük. 4-Bróm-5-metil-indol-2-karbonsav etilacetátból átkristályosítva, olvadáspont: 278-279 °C. Az előállítást 3-bróm-2,4-dimetü-nitrobenzolból (olvadáspont: 52 °C) kiindulva 3-(2-bróm-3-metil-6--nitrofenil)-piroszőlősavon (olvadáspont: 196°C) keresztül végezzük. 4. példa 4,5 Tetrametilén-indol-2-karbonsavas-etilészter és 4,5-tetrametilén-indol-2-karbonsav 6,4 g 6-Amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-hidrkloridot sósavas oldatban 2,65 g nátrium-nitrittel diazotálunk, majd a kapott diazóniumsó-oldatot részletekben 5,0 g 2-metil-acetecetsavas-etilészter, 8,5 g kálium-hidroxid és 21 ml víz oldatához adjuk. A reakcióelegyet ezután 21 ml tömény sósav és 100 g jég keverékével megsavanyítjuk, majd a kicsapott hidrazont éterrel extraháljuk, az éteres oldatot nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A hidrazon nem kristályosodik. A kapott anyagot 90 ml etanolban oldjuk és jéghűtés közben sósavgázzal telítjük. A reakcióelegyet további sósavgázbevezetéssel felmelegítjük és 7 percig visszafolyatás közben forraljuk, ezután lehűtjük és jégre öntjük. A terméket éterrel kiextraháljuk, az éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot toluolból vagy ciklohexánból átkristályosítjuk. Az eljárással 4,5 g (elméleti 5 3%-a) 4,5-tetrametilén-indol-2-karbonsavas-etilésztert kapunk, olvadáspont: 130—132°C. A kapott 4,5 g etilészter elszappanosítását 50 ml metanolban 3,8 g káliumhidroxiddal 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben végezzük, miközben a 4,5-tetrametilén-indol-2-karbonsav káliumsója kiválik. A káliumsót kevés vízből átkristályosítjuk, majd vízben oldjuk és sósavval megsavanyítva, kicsapjuk. Az anyagot etanolból átkristályosítva 3,2 g (elméleti 80%-a) 4,5-tetrametilén-indol-2-karbonsavat kapunk, olvadáspont: 236 °C (bomlik). Analóg módon kapjuk a 4,5-Diklór-indol-2-karbonsavat, mely etilacetátból átkristályosítva 249-253 °C-on bomlás közben olvad. A vegyületet 3,4-diklór-fenil-hidrazinból kiindulva piroszőlősavas-etilészter-(3,4-diklór-fenl)-hidrazonon keresztül (olvadáspont: 108-111 °C) polifoszforsavas gyűrűzárással, majd a kapott észter elszappanosításával állítjuk elő. 5. példa 4,5-Dimetil-indol-2-karbonsav A 4. példában leírt eljárással analóg módon 60,6 g 3,4-dimetil-anilint 37,0 g nátrium-nitrittel diazotálunk és 73,0 g 2-metil-acetecetsavas-etilészterrel reagáltatva piroszőlősavas-etilészter-(3,4-dimetil-fenil)-hidrazonná alakítjuk, mely nem kristályosodik. A sötétbarna szennyezések legnagyobb része a hidrazon ligroinos oldatának szilikagéllel történő kezelésével eltávolítható. A ligroin bepárlása után a kapott 81,1 g (az elméleti 49%-a) hidrazont etanolban oldjuk és jéghűtés közben sósavgázzal telítjük. A reakcióelegyet ezután további sósavgáz-bevezetés közben felmelegítjük és visszafolyatás közben 15 percig forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot forró ligroinban többször digeráljuk, majd a ligroint kissé bepárolva az oldatot lehűtjük és a kikristályosodott anyagot leszűrjük. A kapott 31,6 g (Az elméleti 42%-a) észtert 230 ml metanolban 27 g káliumhidroxiddal 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítva, elszappanosítjuk. A reakció befejezése után az elegyet lehűtjük, szűrjük, majd a szűrletet aktív szénnel derítjük és szárazra pároljuk. A bepárlás maradékát vízben oldjuk, aktív szénnel ismét derítjük, majd az oldatot sósavgázzal megsavanyítjuk és a csapadékot szűrjük. A nyers terméket izopropanolból kétszer átkristályosítva 3,6 g (az elméleti 13%-a) 4,5-dimetil-indol-2-karbonsavat kapunk, olvadáspont: 247-250 °C (bomlik). Analóg módon állítjuk elő a 4,5-Trimetilén-indol-2-karbonwvat, mely etanol-víz elegyből átkristályosítva 230—233 °C-on bomlás közben olvad. Az előállítást 5-amino-indánból, 4,5-trimetilén-indol-2-karbonsavas-etilészteren keresztül (olvadáspont: 169-170 °C) végezzük. 6. példa Gyógyászati zselatinkapszula készítése 167,5 mg 4,5-dimetil-indol-2-karbonsavas-nátriumsót, mely megfelel 150 mg szabad karbonsavnak, a Scherer cég speciális zselatinkapszulájába töltjük. A kapszula összetétele a következő: Körülbelül 70% zselaton USP körülbelül 15% glicerin körülbelül 10%szorbit körülbelül 1,5% mannit körülbelül 5% oligoszacharid körülbelül 0,7% titándioxid körülbelül 0,2-3% engedélyezett élelmiszerszínezék. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az la általános képletű indol-karbonsavszármazékok — ahol R, és R2 jelentése azonos vagy különböző, nevezetesen valamely rövidszénláncú alku- vagy alkoxicsoport, vagy egy halogénatom és Rj és R2 együtt egy 3—5 szénatomszámú alkiléncsoportot is képezhet — és ezek fiziológiailag elfogadható sói és rövidszénláncú alkilészterei előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet, ahol R\ és R2 jelentése a fenti és R hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, redukálószerrel reagáltatunk, amikor is a nitrocso-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
