164867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített aszimetrikus 1,4-dihidropiridin- 3,5- dikarbonsavészterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
164867 lőcukor); emulgálőszerek, igy nem ionos és anionos emulgátorok (például polioxietilén-zsirsavészterek, polioxietilén-zsiralkoholéterek, alkil-szulfonátok vagy aril-szulfonátok); diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylugok, metil-cellulőz, 5 keményitő vagy polivinil-pirrolidon); és csúsztatok (például magnézlum-sztearát, talkum, sztearinsav- vagy nátrium-lauril-szulfát). A készítményeket a szokásos módon alkalmaz- 10 zuk, előnyösen orálisan vagy parenterállsan, különösen előnyösen perlingválisan vagy intravénás utón. Orális felhasználás esetén a tabletták tartalmazhatnak a felsorolt hordozóanyagokon kivül más adalékanyagokat, igy például nátrium-citrátot, kai- 15 cium-karbonátot és dikalcium-foszfátot különböző egyéb segédanyagokkal, igy például keményítővel, előnyösen burgonyakeményitővel vagy zselatinnal együtt. A tabletták tartalmazhatnak továbbá csusztatókat, igy például magnézium-sztearatot, nátri- 20 um-lauril-szulfátot vagy talkumot is a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetén - melyek szintén orálisan alkalmazhatók - a hatóanyagok a felsorolt segédanyagokon kivül elkeverhetők különböző izesitőadalékokkal vagy szine r 25 zekékkel is. Parenterális alkalmazásra a hatóanyagok alkalmas folyékony halmazállapotú hordozóanyagokkal készült oldatai használhatók. 30 35 I táblázat Az előállítási példa sorszámai Dózis mg/kg intravénásán Az oxigénnel való teli tett ség növekedése 02 %-ban Visszatérés a kiindulási állapotba órában 2 3 6 0,01 0,1 0,05 31 39 39 3,5 6 4 J) lásd később A koszoruértágitó hatást narkotizált, szivkatéterrel ellátott korcskutyákon a coronasinus oxigénnel való telítettségének mérése utján vizsgáltuk. Néhány I általános képletü vegyület vérnyomáscsökkentő hatását és toxicitását az alábbi II táblázatban adjuk meg. A 3. oszlopban megadott dózis magas vérnyomásban szenvedő patkányok vérnyomásának legalább 15 Hgmm-rel való csökkentésére vonatkozik. Általában előnyösnek bizonyult, ha intravénás alkalmazás esetén megfelelő hatásos eredmények elérésére a napi dózist mintegy 0,001-10 mg/kg, előnyösen 0,002-1 mg/kg testsúly értékre állítottuk be, mig orális alkalmazás esetén a napi dózis mintegy 0,05-50 mg/kg, előnyösen 0,5^10 mg/ kg testsúly. Adott esetben azonban szükségesnek bizonyult az emiitett dózisoktól való eltérés, éspedig a ki- 40 sérleti állat testsúlyától, illetve az alkalmazási módtól függően, de az állatfajták és az állatfajok individuális magatartásától a gyógyszerekkel szemben, illetve a gyógyszerek kikészítésének jellegétől és a beadás időpontjától és hosszától függően 45 is. Igy például bizonyos esetekbenkielégitő az emiitett dózisoknál kisebb mennyiség beedása, mig más esetekben az emiitett felső határokat átlépni szükséges. 50 Nagyobb mennyiségek beadása esetén ajánlatos a dózist napi többszöri beadással elosztani. Az emiitett dózis határok érvényesek az embergyógyászatban is, illetve az embergyógyászatra is vonatkoznak értelemszerűen a fentiekben emiitett 55 ajánlások. II. táblázat Az előállitási példa sorszáma1 ^ Toxicitás egérnél mg/kg per os Vérnyomáscsökkenés patkánynál mg/kg per os 3000 3000 3000 legalább 0,3 legalább 1,0 legalább 0,3 legalább 0,3 1) lásd később A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg: 1. példa 24,9 g (3'-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metüészter és 14,3 g y3-(metil-amino)-krotonsav-etilészter 150 ml jégecettel készült oldatát 8 órán át forralva 1,2,6-trimetil-4-(3' -nitro-fenil)-3-karbometoxi-5-karbetoxi-l,4-dihidropiridint kapunk. Hozam 49%. A termék olvadáspontja 100 °C (etil- acetát és petroléter elegyéből kristályosítva). A következő néhány I általános képletü vegyület koszoruértágitó hatását a Persantin hatásával hasonlítottuk össze, mely 0,3 mg/kg intravénás dózisban a coronasinus oxigénnel való telítettségét átlag 23 02%-kal, 0,4 mg/kg dózisban 34 0 2 %-kal növeli, mig a kiindulási értékekre a visszatérés ideje 1-2 óra. A kapott eredményeket az I táblázatban.-adjuk meg. 60 65 2. példa 24,9 g (3'-nitro-benzilidén)-acetecetsav-metilészter, 14,4g acetecetsav-izopropilészter és7,0 g metil-amin-hidroklorid 150 ml piridinnel készült oldatát 4 órán át forralva l,2,6-trimetil-4-(3'-nitro-fenil)-3-karbometoxi-3-karbizopropoxi-l,4-3
