164867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített aszimetrikus 1,4-dihidropiridin- 3,5- dikarbonsavészterek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

164867 3 4 -dikarbonsavészterek koszoruértágitó és vérnyomáscsökkentő hatása jelentősen nagyobb, mint a technika állása szerint ismert szimmetrikus N-szubsztituált 1,4-dihidropiridineké. Ha kiindulási anyagként 3'-nitro-benzilidén-acetecetsav-metilésztert és /3-(metil-amino)-krotonsav-izopropilésztert használunk, akkor az a) eljárásváltozat szerinti reakció lefutását az A reakciővázlat ábrázolja. Ha kiindulási anyagként 3-nitro-benzaldehidet, acetecetsav-etilésztert és /3-(metil-amino)-krotonsav-izopropilésztert használunk, akkor a b) eljárásváltozat szerinti reakció lefutását a B reakcióvázlat ábrázolja. A találmány szerinti eljárás foganatosításához kiindulási vegyületekként használt II általános képlett! oC-helyettesitett /3-ketokarbonsavészterek -amelyekben az ot-helyzetü szénatomhoz a helyettesítő kettős kötéssel kapcsolódik - ismertek vagy ismert módon állíthatók elő ßrg. Reactions, XV, 204 ff (1967t). A kiindulási vegyületekként használt III általános képletü /3-ketokarbonsavészterek is ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő (lásd a 2 351 336 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírást, melyet a Chemical Abstracts, 1944, 5225 referál). A IV általános képletü aminők közül előnyösen alkalmazhatók a metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin, izobutil-amin. A kiindulási vegyületekként alkalmazott V általános képletü N-helyettesitett enaminoke -bonsavészterek ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő |Cope, A.C.: J.A.C.S., 67, 1017 ~ (1945)1 A kiindulási vegyületekként használt VI általános képletü aldehidek is ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő JMosettig, E.: Org. Reactions, VIII, 218 ff (1945)]. A találmány szerinti eljárás foganatosítása során higitószerként víz vagy bármely, közömbös szerves oldószer használható. Előnyösen használhatók többek között alkoholok, például az etanol, vagy a metanol, éterek, például a dioxán vagy a dietiléter, továbbá a jégecet, di metil-formamid, dimetil-szulfoxid, acetonitril és a piridin. A reakcióelegy hőmérséklete széles határok között változhat, de általában mintegy 20-200 °C-on előnyösen a használt higitó- vagy oldószer forráspontjának a hőmérsékletén dolgozunk. A reagáltatás végezhető mind atmoszférikus, mind megnövelt nyomáson. Általában atmoszférikus nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárás foganatositási során a reakciőpartnereket rendszerint közel ekvimoláris mennyiségekben használjuk. Ugyanakkor az alkalmazott IV általános képletü amint vagy annak sóját 1-2 mólos feleslegben használjuk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletü vegyületek gyógyszerek hatóanyagaként hasznosíthatók. Az I általános képletü vegyületek farmakológiai hatásspektruma széles és sokoldalú. Közelebbről állatkísérletekben az alábbi fő hatásukat állapítottuk meg: 1. Az I általános képletü vegyületek parenterals és orális, előnyösen perlingvális alkalmazásuk esetén nagy mértékű és hosszan tartó koszoruértágitó hatást fejtenek ki. A koszoruértágitó hatást egyidejűleg a nitritek hatásához hasonló, a sziv megterhelését csökkentő hatás erősiti. Az I általános képletü vegyületek befolyásolják, illetve megváltoztatják a sziv anyagcseréjét energiát megtakarító jelleggel. Az I általános képletü vegyületek hatása nagyobb, mint a technika állása szerint ismert szimmetrikus N-szubsztituált dihidropiridin-karbonsavés zte reké. 2. A szivén belUl az ingerképző- és az ingerületvezetőrendszer ingerelhetősége csökkenthető, igy az I általános képletü vegyületeket terápiai dózisokban adagolva azok antifibrilláns hatása (azaz szivpitvar- és kamra rezgését csökkentő hatása) bizonyítható. 3. A véredények sima izomzatának tónusa az I álta.ános képletü vegyületek hatására erősen csökken. 4. Az I általános képletü vegyületek normális és magas vérnyomásu állatok vérnyomását csökkentik, és igy vérnyomáscsökkentő szerként hasznosíthatók. 5. Az I általános képletü vegyületek erős izomgörcs-csökkentő hatásúak, különösen a gyomor, a béltraktus, a kiválasztó szervrendszer és a légzőszervek sima izomzatának görcsös összehúzódásait csökkentik. 6. Az I általános képletü vegyületek a vér koleszterin és lipidszintjére is hatnak. Az uj I általános képletü hatóanyagok ismert módon szokásos gyógyszerkészítményekké, igy tablettákká, kapszulákká, drazsékká, szemcsékké, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká alakithatók közömbös, nem mérgező, gyógyszergyártásra alkalmas hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel. A készítményekben a hatóanyag koncentrációja mintegy 0,5-90 suly% a készítmény összsúlyára vonatkoztatva. A készítmények olyan mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot, hogy az alkalmazni kivánt dózis biztosított legyen. A készítményeket például a hatóanyagok oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal végzett elkeverése utján, adott esetben emulgálószerek és/ vagy diszpergálószerek alkalmazásával állítjuk elő, ahol például viz mint higitószer alkalmazása esetén segédoldőszerként adott esetben szerves oldószereket használunk. A készítmények előállításához többek között az alábbi segédanyagokat használjuk: viz; nem mérgező szerves oldószerek, igy paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoró- és szezámolaj), alkoholok (például etanol vagy glicerin), glikolok (például propilén-glikol vagy polietilén-glikol); szilárd hordozóanyagok, igy természetes kőzetőrlemények (kaolin, talkum, krétapor vagy timföldek), szintetikus kőzetőrlemények (például nagy diszperzitásfoku kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tej- vagy szö-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2