164861. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 2-(2,6-diklór-fenil)- szukcinimid és származékai előállítására

164861 3 4 nyiségü sav, például hidrogénklorid jelenlétében 50 és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A fenti eljárásviltozatok szerint kapott I általános képletli vegyületeket ismert módon, például extrakcióval, kicsapással stb. elválasztjuk, majd ismert módon, például átkristályositással tisztítjuk. Az a) eljárásváltozathoz szükséges II képletli 2-(2,6-diklór-fenil)-borostyánkősavat például egy III általános képletli vegyületnek tömény vizes szervetlen savval 10-20 órán át tartó kezelésével kaphatjuk meg. Ennek reakcióképes savszármazékát, például észterét ismert módon állithatjuk elő. A b) eljárásváltozatban használt III általános képletli vegyületekhez - ebben a képletben R3 hidrogénatomot jelent - például ugy juthatunk, hogy 2,6-diklór-benzil-cianidot először nátriumamiddal, majd egy V általános képletü vegyülettel - ebben a képletben R2 a fenti jelentésű - reagáltatunk. Az V általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert módon előállíthatók. Olyan III általános képletü vegyületekhez, amelyek képletében Rg cianocsoportot jelent, például ugy juthatunk, hogy 2,6-diklőr-benzaldehidet egy VI általános képletü vegyülettel - ebben a képletben R2 a fenti jelentésű - reagáltatunk, és a keletkező közbülső terméket kalciuméianiddal kezeljük. A VI általános képletü vegyületek ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. A c) és d) eljár ás változatban kiindulási vegyületként használt IV képletü 2-(2,6-diklór-fenil)-szukcinimidet az a) és b) eljárásváltozat szerint kapjuk. A találmány szerint kapott I általános képletü vegyületeknek előnyös farmakodinamikus tulajdonságaik vannak. Az I általános képletü vegyületek állatkísérletben erős antikonvulziv hatást mutatnak, amely patkányokon való elektrosokk-próba segítségével, Godman és munkatársai módszerével ÍJ. Pharmacol. 108, 168 (I953J] vizsgálható. A perorálisan 10 és 25 mg/kg közötti mennyiségben beadott I általános képletü vegyületek a kisérlethez használt patkányok legalább 50%-ánál megvédik a hátsó végtagokat az elektrosokk által kiváltott merev görcstől. Az állatkísérlet alapján talált hatás azt mutatja, hogy az I általános képletü vegyületek epilepszia ellen használhatók. .Az e célra beadandó adag a felhasznált vegyülettől és a beadás és kezelés módjától függ. Általában kedvező eredmény érhető el, ha az I általános képletü vegyületből az állat testsúlyára vonatkoztatva egy adagban 7-25 mg/kgot adunk be. Nagyobb emlősöknél a naponként beadható mennyiség 500-1500 mg, 1-5 adagban vagy késleltetett formában. Az egyszeri adag, például perorálisan beadható tabletta 100-1500 mg hatóanyagot és megfelelő farmakológiailag elviselhető segédanyagokat, például laktózt, kukoricákéményitőt, talkumot vagy magnéziumsztearátot tartalmazhat. Az I általános képletü vegyületek perorálisan tabletta, drazsé, kapszula vagy szemcsék alakjában, vagy parenterálisan, injekciós oldatként adhatók be. Egy tabletta például 100 mg 2-(2,6-diklór-fenil)-szukcinimidből, 1 mg magnéziumsztearátból, 4 mg polivinilpirrolidonból, 5 mg talkumből, 10 mg kukoricakeményitőből, 140 mg tejcukorból, 0,5 mg dimetilszilikonolajból és 1,5 mg polietilénglikol 6000-ből állhat. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként használt V általános képletü klőrhangyasavalkilésztereket és előállításukat a J.Am.Chem. Soc._61_, 433-435 (1939), továbbá a 2 686 180 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leirás, a VI általános képletü ciánecetsavalkilésztereket pedig a 640 509 számú német szabadalmi leirás (DRP) közli. Az I általános képletü vegyületekhez szerkezetilag közelálló, de nem a 2-helyzetben, hanem a nitrogénatomon 2,6-diklór-fenil-csoporttal szubsztituált szukcinimidet közöl az 1 207 389 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat. A következő példák részletesebben szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 2-(2,6-Diklór-fenil)-szukcinimid 18,3 g 2-(2,6-diklór-fenil)-borostyánkősavhoz keverés közben hozzáadunk 11 ml 25%-os vizes ammőniaoldatot. Egy óra múlva a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a száraz maradékot egy óra hosszat 120°-on melegitjük. A lehűlt maradékot négyszer forró etilacetáttal extraháljuk, a tisztitott kivonatot vákuumban bepároljuk, és a kivált fehér csapadékot etilacetátbői átkristályositva 2-(2,6-diklór-fenil)-szukcinimvdet kapunk. Olvadáspontja 196-197°. Kitermelés: 52%. N-Metil-2-(2,6-diklór-fenil)-szukcinimid Az előzőekben leirt módon eljárva, de a 25%os vizes ammőniaoldatot egyenértékű mennyiségű 25%-os vizes metilaminoldattal helyettesítve N-metil-2-(2,6-diklőr-fenil)-szukcinimidhez jutunk. Olvadáspontja 115°. Kitermelés: 50%. Az előbb két előállitás során kiindulási anyagként használt 2-(2,6-diklór-fenil)-borostyánkősavat a következő módon kapjuk: 25 g (y3-ciano-/3-2,6-diklór-fenil)-propionsav -etilésztert 140°-on keverés közben hozzácsepegtetünk 32,4 g 70%-os vizes kénsavoldathoz, majd a melegítést 16 óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk. A lehűlt fehér szuszpenziót 200 ml vizbe öntjük, és a nyers savat szűrőre visszük, vizzel mossuk, és szárítjuk. A kapott fehér szilárd anyagot 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, az oldatot fél órán át vízfürdőn melegitjük, aktivszénnel kezeljük, lehűtjük, és sósavval megsavanyitjuk. A keletkezett csapadékot szűrőre visszük, vizzel mossuk, és megszárítjuk. A 2-(2,6-diklór-fenil)-borostyánkősavat fehér mikrokristályos szilárd anyag formájában kapjuk. Olvadáspontja 205-207°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2