164860. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-piperazinil- 10H- tieno [3,2-c] [1]-benzazepin-származékok előállítására
164860 9 10 kapunk. Olvadáspontja 155-157° (acetonból). Kitermelés 71%. A 3. és 4. példában kiindulási anyagként használt 8-klór-Metve7-klór^,5-dihidro-l OH- tieno [3,2-c] [Íj benzazepin-4-ont a következőképpen állíthatjuk 5 elő. 6 g N-p-toluolszuflonil- 5-klór- (illetve 4-klór) antranflsavat 10 ml tionikloriddal 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután vákuumban szárazra bepároljuk, majd a maradékot metilénkloríd 10 és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott N-p- toluolszulfonil- 5-klór- antranilsavklorid olvadáspontja 134-136° kitermelése 80%, az N-g-toluolszuflonil-4-klór- antranilsavkloridé 135-140 , kitermelése 74%. 15 7 g finoman poríiott N-p-toluolszulfonil-5-klór(ületve4-klór)-antranilsavklorid és 3,4 g tiofén keverékéhez 25 ml széndiszulfidban visszafolyatás közben lassan hozzácsepegtetjük 6 g ón(IV)kloridnak 10 ml 20 széndiszulfiddal készült oldatát. A hozzáadás után még 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot jeges vízben és sósavban oldjuk, és etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos kivonatot 2 n 25 sósavval, vízzel és telített vizes káliumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot éter és n vizes nátriumhidroxid oldat között megosztjuk. A vizes lúgos oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és a JQ képződött csapadékot leszivatjuk. A szűrőmaradékot vízzel mossuk, és etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A 2-(2-p-toluolszulfonamido- 5-klór-fenil)-tienon 164-167°-on olvad, kitermelése 50%, a 2-(2-p-toluol- szulfonamido- 4-klór-fenil)-tienon lt -140-14 l°-on olvad. 8,4 g 2-[2-p-tolulszulfonamido- 5-klór(illetve 4-klór)-fenil]-tienont 100 ml tömény kénsaban 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióterméket jégre öntjük, és a kapott keveréket 4Q hűtés közben tömény vizes nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. Csapadékot kapunk, amelyet éterben oldunk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből szén és alumíniumoxid jelenlété- 45 ben átrkistályosítjuk. A 2-(2-amino- 5-klór-fenil)tienon 97-98°-on olvad, kitermelése 64%, és a 2-{2-amino- 4-klór-fenil)-tienon 66-72°-on olvad, kitermlése 50%. 15,5 g 2-[2 -amino- 5-klór(illetve 4-klór)fenil] ^Q -tienont, 23,8 g szilárd káliumhidroxidot, 19,6 g hidrazinhidrátot 180 ml dietilénglikolban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket jeges vízzel hígítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 3 ízben vízzel mossuk, 55 nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 2-(2-amino- 5-klór-benzil)-tiofént (fp.0,1 150—157°) és 2-(2-amino- 4-klór-benzil)-tiofént (fp-0 05 = 137-140 ) kapunk. Kitermelés: 70, ill. 51%: 60 11 g 2-{2-amino- 5-klór-{illetve 4-klór)-benzil]-tiofénnek 60 ml toluollal készült oldatához -3°on keverés közben hozzácsepegtetjük J46 ml 20%-os foszgén toiuolos oldatát. Ezután a reakciókeveréket foszgéngáz bevezetése közben szobahőmérsékletre 65 hagyjuk melegedni, majd fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A foszgén feleslegét nitrogéngázzal kihajtjuk, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. 2-(2-Izocianáto-5-klór- benzil>tiofént ( fp.pl = 137-139°) és 2-(2-izocianato-4-klór-benzil)- tiofént (fp.rj 05 = 124-125°) kapunk. Kitermelés: 93, 111. 85%. ' A 2-[2-izocianáto- 5-klór (illetve 4-klórVbenzilJ. —tiofénnek a 2. példa végén ismertetett eljárással végzett gyűrűzárásával 8-klór- 4,5-dihidro- 10H-tieno [3,2-c] [1] benzazepin-4-ont (op. 280-281°, dioxán és aceton elegyéből) és 7-klór- 4,5-dihidro-10H-tieno [3,2-c] [1] benzazepin-4-ont (op. 254-266°, acetonból) kapunk. Kitermelés: 52, ill. 57%. 5.példa 8-Klór- 4-[4-í2-acetoxietil)- l-piperazinil]-10H-tieno [ 3,2-c\ [ 1 ] benzazepin 0,1 g 8-klór- - 4-f4{2-hidroxietil)- 1-piperazinil] -10H- tieno 13,2-c] [1] benzazepint 2 ml ecetsavahidriddel 15 percig gőzfürdőn melegítünk, majd 2,5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos anyag 20 ml vízzel eldörzsölve és szobahőmérsékleten állni hagyva ismét feloldódik. A közel víztiszta oldatot szűrjük, és tömény ammónia oldattal meglúgosítjuk. A kivált bázist éterben oldjuk, az éteres oldatot vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. A spontán kikristályosodó bepárlási maradékot kloroformos oldatban bázisos alumíniumoxid derítjük, és ismételt bepárlás után éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A színtelen prizmák alakjában 8-klór- 4-[4-(2-acetoxi- etil)- 1-piperazinil] -10H-tieno [ 3,2-c] [ 1 ]-benzazepint kapunk. Olvadáspontja 185-189°. Kitermelés: 100%. 6. példa 8-klór- 4-(4-metil-1-piperazinil)- 1 OH-tieno [3,2-c] [1] benzazepin 12,7 g 8-klór- 4-( 1-piperazinil)- 10H-tieno [3,2-c] [1] benzazepinnek 80 ml toluollal készült oldatához erőteljes keverés közben shobahőmérsékleten 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 3.1 g metüjodidnak 20 ml toluollal készült oldatát. Éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált sócsapadékot leszivatjuk, és toluollal mossuk. A kissé besűrített toiuolos oldatot ezután bázisos alumíniumoxid derítjük, majd szárazra bepároljuk. A kapott maradékot aceton és petroléter elegyéből átkristályosítva 8-klór- 4-(4-metil-1-piperazinil)- 10H-tieno- [3.2-c] [ljbenzazepint kapunk. Olvadáspontja 193-195° Kitermelés: 80%. 7. példa 4-(4-Metil-1-piperazinil)- 10H-tieno [3,2-c] [1 ] benzazepin 5,4 g 4-amino-lOH-tieno [3,2-cJ [1] benzazepint 1,5 g ammóniumkloriddal és 30 ml N-metilpiperazinnal 24 óra hosszat kis keverős autoklávban 175°-on melegítünk. A reakciókeveréket 120 ml metanollal hígítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot híg sósavban oldjuk, az oldatból az 5
