164851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzoxirén- azepin-származékok előállítására

3 164851 4 A persavakat adott esetben magában a reakcióelegyben állítjuk elő: e célból a karbonsav vagy karbonsavanhidrid és hidrogénperoxid elegyét alkalmazzuk. a „b" eljárásváltozat szerinti reakciót előnyösen olyan szokásosan alkalmazott oldószerben valósítjuk meg, amely a reakció lefutását nem akadályozza. Oldószerként például az alábbi anyagokat használhatjuk: halogénezett szénhidrogéneket, így diklórmetánt, kloroformot, széntetrakloridot, 1,2-diklóretánt; aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt,; zsírsavakat, így ecetsavat; étereket, így etilétert vagy tetrahidrofuránt; alkoholokat, így metanolt vagy etanolt; ketonokat, így acetont vagy metiletilketont Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket vagy aromás szénhidrogéneket használunk. A reakciót célszerűen savkatalizátor, így kénsav, foszforsav, aktivált alumíniumoxid jelenlétében végezzük, vagy a reakcióelegyhez a persavat stabilizáló terméket, például telítetlen foszforsavésztert, így di-(2-butenil)- 2-(2-etilhexil)- foszfátot vagy dioktil-(3-pentanil)- foszfátot adunk. A reakciót előnyösen -10 - 150 C°, célszerűen 0-100 C° hőmérsékleten hajtjuk végre. Az „a" eljárásváltozatot adott esetben szintén oldószer jelenlétében valósítjuk meg. Oldószerként alkoholokat, így metanolt, etanolt, propanolt vagy pentanolt, továbbá benzolt, toluolt, xilolt, etüetert, kloroformot vagy ezek elegyeit alkalmazzuk. A reakcióhőmérséklet -10 200 C , előnyösen 0-150 C°. A (IV) általános képletű amin és a (III) általános képletű vegyület - ahol Y = halogénatom, Z = hidroxicsoport és X - halogénatom - közötti reakció során a (III) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább egy mól amint és legalább 2, előnyösen 2-60 mól savmegkötőszert alkalmazunk. Savmegkötőszerként adott esetben magát az amint is használhatjuk vagy tetszés szerinti bázikus kémhatású anya"> got alkalmazhatunk, így trialkilamint, így trietilamint, trimetilamint, tri-n-propilamint, tri-izo-propilamint, tributilamint vagy trihexilamint; alkálikarbonátot, így nátriumkarbonátot vagy káliumkarbonátot; alkálihidrogénkarbonátot, így nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot. Ha a (IV) általános képletű amint olyan (III) általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba, amelyben Y és Z együttesen epoxicsoportot alkot, akkor az amint a (III) általános képletű termékre vonatkoztatva legalább egymól mennyiségben, a savmegkötőszert szintén legalább egy mól, előnyösen 1 -60 mól mennyiségben alkalmazzuk. A (IV) általános képletű amint bázis vagy savaddiciós só alakjában reagálhatjuk. Ha a reakcióban aminsót alkalmazunk, akkor a reakciót előnyösen a bázist szabaddá tevő alkálilúg jelenlétében valósítjuk meg. Alkálilúgként a fent említett anyagokat alkalmazhatjuk. A reakcióidő általában félórától több óráig terjedhet. A reakció befejeződése után a végterméket szokásos módon különíthetjük el, így az oldószer desztillációjával, elválasztással, oldószerben 1. Táblázat — így kloroformban vagy etanolban — végzett tisztítással vagy extrakcióval. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y és Z együttesen epoxicsoportot és X halogénatomot jelent, például úgy állíthatjuk elő, 5 hogy az (V) általános képletű vegyületet - amely képletben X jelentése megegyezik a fent megadottakkal - szerves persawal reagáltatjuk. A reakciót a „b" eljárásváltozathoz hasonlóan valósíthatjuk meg. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, 10 amelyekben Y és X halogénatomot, Z hidroxicsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű vegyület és szerves persav reakciótermékét halogénhidrogénsawal reagáltatjuk. Ebben a reakcióban halogénhidrogénsavként pél-15 dául sósavat, brómhidrogénsavat vagy jódhidrogénsavat alkalmazhatunk. A halogénhidrogénsavat legalább egy mól, előnyösen 1-5 mól mennyiségben használjuk az (V) általános képletű vegyület és a szerves persav közti reakciótermékre vonatkoztatva. 20 A reakciót tetszés szerinti közömbös oldószerben megvalósíthatjuk, így aromás szénhidrogénekben, például benzolban vagy toluolban; éterekben, így etiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban; észterekben, így etilacetátban. A visszafolyató hűtő alatt 25 forralt reakcióelegyben a reakció általában egy óra alatt végbemegy. Az (I) általános képletű vegyületeket konvulzió, epilepszia trigeminális eredetű neuralgia vagy arritmia kezelésére alkalmazhatunk. A tablettává, porrá, gra-30 nulátummá, kapszulává, cséppé, injekcióvá stb. alakított termékek napi adagja felnőtteknél általában 200-1500 mg. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül - példák segítségével 35 mutatjuk be. A példákban a súlyrész és térfogatrésx mennyiségek közötti viszony gramm-milliliter arányának felel meg. 40 1. példa 2,56 súlyrész 5H-dibenz [b.fjazepin- 5-karbonilkloridhoz (előállítást Id. pl. az 1 136 707 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban) hozzáadunk 26 térfogatrész 45 etanolt és 2,36 súlyrész n-propilamint, majd az elegyet 50 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fenti idő eltelte után az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a ;

párlási maradékhoz 30 térfogatrész etilacetátot és 20 tértogatrész vizet 50 adunk, majd az elegyet összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Végül az oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A száraz, kristályos maradékot 2:1 térfogatarányú 55 hexán-benzol-elegyből átkristályosítva 2,12 súlyrész N-propil- 5H-dibenz [b,f] azepin- 5-karboxamidot kapunk, Op.: 137-139 C°. Hozam: 763%Az 1. táblázatban megadott vegyületeket a fentiekhez hasonlóan állítottuk elő. Kiindulási anyag termék át kristályosításnál alkalmazott oldószer termék olvadáspontja (C°) 5H-dibenz[b,f] azepin5-karbonil-N-benzil-5H-dibenz[b,f] metanol 137-140