164843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7-(2-TIO-acetamido)-CEF-3-ÉM-4-karbonsavak előállítására
3 164843 4 például különféle kísérleti állatokban a bakteriális eredetű fertőzések kezelésére perorálisan vagy parenterálisan napi egyetlen vagy 2—4 részre osztott 1—200 mg/kg adagban, például egérben 5,0 mg/kg adagban alkalmazható. Perorálisan beadva azonnal magas vérszint érhető el, és az viszonylag hosszú ideig megmarad. Az I általános képlet ű vegyületet vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint készült, perorális adagolásra alkalmas tabletták, kapszulák és elixirek, vagy steril vizes vivőanyagú injekciós oldatok 600 mg-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatják. Ezek a vegyületek a szokásos iners száraz vagy vizes vivőanyagokban 0,01—1 súly% koncentrációban hozzáadhatok tisztító és fertőtlenítő készítményekhez, és mosószerként vagy porlasztva istállók vagy tejgazdaságok tisztítására használhatók. Takarmányadalékként is felhasználhatók. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 10 mmól DL—a-brómfenilecetsavat 5 jnl dimetilformamidban oldunk, és 10 mmól metiltritioszénsavas káliumot tartalmazó oldatot adunk hozzá. Melegítésre káliumbromid válik ki, és a reakció gyorsan lezajlik. A reakciókeveréket 150 ml jeges vizbe öntjük, és háromszor 50-50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olaj két napi állás után kristályossá válik. A terméket ciklohexánból átkristályosítva 78%-os kitermeléssel sárga kristályokként DL-f2-(metiltio-tiokarbonil)-tio]-2- fenilecetsavat kapunk. Olvadáspontja 97-100°. Hasonlóképpen állíthatók elő a következő vegyületek: DL-2- [(etiltio-tiokarbonil)-tio]-2- fenilecetsav. Kitermelés 76%. Olvadáspontja 87-90". DL-2- [(n-butiltio-tiokarbonil)-tio]-2-fenilecetsav. Kitermelés 67%. Olvadáspontja 56°. DL-2- [ (ciklohexiltio-tiokarbonil M'o ]-2 -fenilecetsav. Kitermelés: 83%. Olvadáspontja 150-152° DL-2- [(metiltio-tiokarbonil)-tioJ-tien-3-il-ecetsav. Kitermelés: 80%. Olvadáspontja: 103-105°. 2. példa DL—7- [2-(Acetiltio)-2-fenilacetamido]-cefalosporánsav és sói 1,8 g (5 mmól) DL-7-(a-bróm-fenilacetamido) -cefalosporánsavat 15 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk, és keverés közben hozzáadjuk 0,55 g (5 mmól) káliumtioacetát 15 ml dimetilformamiddal készült oldatát. A reakciókeverék hőmérsékletét hűtéssel úgy szabályozzuk, hogy a 40°-ot ne haladja meg. Tíz perc elteltével a reakciókeveréket 350 ml hideg vízbe öntjük, és kétszer 200-200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztüláljuk. Az olajos maradék éter és petroléter elegyének hatására kristályossá válik. A cím szerinti vegyületet kapjuk 86%-os kitermeléssel. Olvadáspontja 40° (bomlik). A savat kevés n-butanolban oldjuk, egyenértékű mennyiségű kálium-2-etilhexanoátot adunk hozzá, és 5 éterrel kicsapjuk a káliumsót. Olvadáspontja 178° (bomlik). 10 3. példa DL—7— [2-(Benzoiltio)- 2-fenilacetamido]-cefalosporánsav és káliumsója Az 1. példa szerint eljárva, de a káliumtioacetátot 15 0,8 g (5 mmól) káliumtiobenzoáttal helyettesítve a cím szerinti vegyületet (olvadáspontja 118°, bomlik) és káliumsóját kapjuk (olvadáspontja 145°, bomlik). 4. példa DL-7- £ 2-[(Etiltio-tiokarbonil)-tio]-2- fenilacetamidoj -cefalosporánsav és káliumsója 25 3,6 g (10 mmól) DL-7-(a-bróm-fenilacetamido)cefalosporánsavat 15 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk, és keverés közben hozzáadjuk 1,8 g (10 mmól) káliumetiltritionát 15 ml dimetilformamiddal 2Q készült oldatát. A reakciókeverék hőmérsékletét hűtéssel úgy szabályozzuk, hogy 40° fölé ne emelkedjék. Tíz perc elteltével a reakciókeveréket 350 ml hideg vízbe öntjük, és kétszer 200-200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat nátrium-35 szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuL Az olajos maradék éter és petroléter elegyének hatására kristályossá válik. A cím szerinti vegyületet kapjuk 83% kitermeléssel. Olvadáspontja 77-80°. .- A savat kevés n-butanolban oldva, egyenértékű mennyiségű kálium-2-etilhexanoátot hozzáadva, majd éterrel kicsapva a káliumsót halványsárga porként kapjuk. Olvadáspontja 148° (bomlik). 5. példa DL-7-[2-(Acetiltio)- 2-(tien-3-il)- acetamido]-cefa-50 losporánsav a) 2,25 g (10 mmól) 2-bróm-tien-3-il-ecetsavat és 1,15 g (10 mmól) tioecetsavas káliumot 56 (KSC-CH3 ) II O 10 ml dimetilformamjdban 15 percig keverünk. Ezután a reakciókeveréket 20 ml vízbe öntjük, és 3 ízben 30-30 ml etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olaj keverve kikristá-65 lyosodik. A kapott 2-acetiltio-tien-3-il-ecet8av ciklohexánból átkristályosítva 88-90°-on olvad. b) 3,2 g (15 mmól) acetiltio-tien-3- ilecetsavat, 10 g (15 mmól) trietilamint és 2 g (16 mmól) klórhangyasav-etilésztert tetrahidrofuránban -10°-on keverünk. Fél óra múlva 4 g (15 mmól) 7-amino-cefalosporánsavat adunk hozzá, majd 50 ml metilénkloridban oldott 1,5 ml trietilamint, és a reakciókeveréket éjjelen át 0-5°-on keverjük. Ezután az oldószert 76 vákuumban eltávolítjuk, a maradékot éterrel mossuk, 2
