164839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzolszulfonil-szemikarbazid-származékok előállítására

3 164839 4 Kofler-kályhán mikroszkóppal (M.K.) meghatározott értékeket jelölnek. 1. példa 5 1 -p Karboxi-benzolszulfonil-3-(3-aza-biciklo(3,3,0)ok*-3-il)-karbamid előállítására 10 32.1 súlyrész l,l-difenil-3(3-aza-biciklo (3,3,0) -okt-3-il) karbamidot adunk 27,7 súlyrész p-karboxiíbenzol-s/ulfonamid dikáliumsójához, amelyet előzőlep 300 ml dinietilformamid és SO ml víz eledében szuszpendáltunk. A reakcióelegyet gőzfürdőn melegít-'5 jük 90 percen át, majd vákuumban betöményítjük. A kapott nyers termeket 250 ml vízzel es 250 ml éten el ke/eljük. A vizes réteget normál vr/.es sósav-oldattal pH 3,5-re megsavanyítjuk, majd a képződött csapadé- 20 kot szűrjük és megszárítjuk. 92 mJ dimetilformamidból és 35 ml vízből végzett átkristályosítás után 17,5 sulyresz I -p-karboxi-benzolszultonil-J-(3-aza-biciklo (3,3.0)okt-3-il)-karbamidot kapunk, olvadáspont: (K.): 232- 235 C":(M.K.): 186-39] C". 2£> 2. példa 30 1 p Karboxi-benzolszulfonii 3-(3-aza-biciklo (3,2,2)non-3-il)-karbamid előállítása 3b Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban kiindulási vegyületként 1,1 ,-difenil-3-(3-aza-biciklo(3.2.2)non-3-ü)-karbamidot és a p-karboxi-benzol-szulfonamid dikáliumsóját használiuk \ címben megadott céltermék olvadáspontja (K.) 240 40 C°; (M.K.) 181 182 C° (átkristályosítás vizes dimetilf brmamidból). 46 3. példa 1 -p Karboxi-benzolszulfonil-3-(8-aza-biciklo (4,3,0)non-3-en-8-il)-karbamid előállítása 50 Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban kiindulási vegyületként l.l-difenil-3-(8-aza-biciklo(4,3.0)non-3-en-8-il)-karbamidot és a p-karboxi-benzolszulfonamid dikáliumsóját használjuk. A 55 címben megadott termék olvadáspontja: (K.) 242-246 C°- (M.K.) 192-195 C° (átkristályosítás vizes dimetilformamidból). 4. példa 1-p- Karboxi-benzolszulfonil-3-(8-aza-biciko- 66 (4,3,0)non-8-il)-karbamid előállítása Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban kiindulási anyagként I,l-difenil-3-(8-aza-biciklo- (4,3.0)non-8-il)-karbamidot- és p-karboxi-ben- 70 zolszulfonamid-dikáliumsót használunk. A címben megadott céltermék olvadáspontja: (K.) 250 C°; (M.K.) 19U-1V2 C (átkristályosítás vizes dimetilformamidból). 76 5. példa 1 -p- Karbox i-benzolszulfonil-3-(3-aza-biciklo(3,2,0)hept-3-il)-karbamid előállítása Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban kiindulási vegyületként l,l-difenil-3-(3-aza-biciklo(3,2,0)hept-3-il)-karbamidot és p-karboxibenzolszulfonamid-dikáliumsót használunk. A címben megadott céltermék olvadáspotnja: (K.) 252-253 C°, (M.K.) 194-199 C° (átkristályosítás vizes dimetiltormamidból). 6. példa 1-p- Karboxi-benzolszulfonil-3-(2-izoindolinil)-karbamid előállítása Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban kiindulási anyagként l.l-difenil-3- (2-izoindolinil)-karbamidot és p-karboxi-benzolszulfonamiddikáliumsót használunk. A címben megadott céltermék olvadáspontja: (M.K.) 230-233 C° (átkristályosítás vizes dimetilformamidból) 7. példa 1-p Karboxi-benzolszulfonil-3-(1,2,3,4-tetrahídroizokinol-2-il)-karbamíd előállítása Mindenben az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban kiindulási vegyületként l.l-difenil-3-(1,2,3,4- tetrahidro-izokinol-?-il)-karbamidot és p-karboxi-benzolszulfonamid-dikáliumsót használunk. \ címben megadott céltermék olvadáspontja: (M.K.) 228-230 C° (átkristályosítás vizes dimetilformamidból). A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek értékes farmakológiai és gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban a mikrocirkulációt javító, fibrinolítikus, valamint a vérlemezkék adhézióképességét és aggregációs hajlamát csökkentő tulajdonságokkal. A vegyületek toxikussága igen kedvező, és az LD50

érték orális adagolás esetén egereken 1 ->3 g/kg-A mikrocirkulációs hatékonyságot French módszerével (brit J. hxp. Path 4_s. 467 Í1Q64)) bizonyítottuk patkány vakbelének bélfodrán (mesocoecum-án). Megfigyeltük, hogy a vegyületek kesleiletik a murális thrombus megjelenését és kifejlődését, és csökkentik a megsértett érfalon vérlemezke-thrombus képződését. E vizsgálat során a hatékony dózis 10 mg/kg és 50 mg/kg között változik. A fibrinolítikus hatékonyságot Kaulla módszerével (Am. J. Clin. Path. 29, 104 (1958)) tanulmányoztuk. Patkánynak perorálisan adagoltuk az új vegyületeket 10-100 mg/kg dózisokban, aminek hatására az euglobulin oldódási ideje az adagolás után 30-90 perccel 16-50%-kal csökkent. A vérlemezkék tapadásának gátlását R. W. Salzmann módszerével (J. Lab. Clin. Med. 62, 724 (1923)) vizsgáltuk patkányon és nyúlon. Perorálisan adagolt 10-50 mg/kg dózisok a vérlemezkék tapadását 30-72%-kal csökkentették. 2