164822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-kinolil-3-(4-metil-piperazino-karboniloxi) 1-izoindolinonok és N-oxidjaik előállítására

3 164822 4 sításával, majd alkalikus közegben történő elbontásával tisztíthatók; ezekben a műveletekben a só anionjának természete nem lényeges, egyetlen követelmény, hogy a só jól meghatározott és könnyen kristályosítható legyen. A találmány szerinti új vegyületek savakkal 5 savaddiciós sókat alkotnak. A savaddiciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti új vegyületeket a savakkal alkalmas oldószerben reagáltatjuk; szerves oldószerekként például alkoholokat, étereket, ketonokat vagy kló- 1

0 rozott szénhidrogéneket használhatunk; a keletkezett só kicsapódik, adott esetben az oldat bepárolása után, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A találmány szerinti új termékeknek és savaddiciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik 15 vannak. Különösen nyugtatószerekként és görcsoldószerekként használhatók. Állatkísérletek során egereknek perorálisan 10 és 100 mg/kg közötti mennyiségben beadva különösen a következő ellenőrző próbákban bizonyoltak hatásosaknak; 20 Elektromos áramütés próba a Tedeschi és munkatársai [J. Pharmacol. 125. 28 (1959)] szerinti módszerrel végezve; Pentetrazol-görcs próba, az Everett és Richards [J. Pharmacol. 8JL, 402 (1944)] szerinti módszerrel 25 végezve; Szupermaximális elektrosokk próba Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)] szerinti módszerrel végezve; "~ Mozgásképesség próba Courvoisier [Congrés des 30 Médecins Alienistes et Neurologistes, Tours 1959. június 8-13.] és Jolou (Bull. Soc. Pharmacie de Lille, No. 2., 1967. január 7. oldal) módszere szerint végezve. A találmány szerinti új vegyületeket gyógycélokra •4b szabad bázisként vagy farmakológiailag elviselhető, vagyis a használatos adagban nem toxikus savaddiciós sók alakjában lehet alkalmazni. A farmakológiailag elfogadható sók például szervetlen savak sói (hidrokloridok, szulfátok, nitrá- 40 tok, foszfátok) és szerves savak sói (acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén-bisz-0-oxinaftoátok). A következő példák a találmány gyakorlati 45 végrehajtását szemléltetik korlátozó jelleg nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 1,35 g nátriumhidrid (50%-os ásványolajos készítmény) 65 ml vízmentes dimetilformamiddal készült 55 szuszpenziójáho/ hozzáadjuk 7 g 3-hidroxi- 2-(2-kinolil> 1- izoindolinon 90 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, miközben a hőmérsékletet 20°-on tartjuk. A gázfejlődés megszűnte után a reakciókeverékhez hozzáadjuk 4,6 g 1-klórkarbonil- 60 4-metil-piperazin 16 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A reakciókeveréket még 2 óra hosszat keverjük, majd 1000 ml jeges vízbe öntjük. A kristályosan kivált terméket szűréssel elválasztjuk, és 150 ml vízzel mossuk. Szárítás után 1065 g 155°-on olvadó terméket kapunk, bzt 1150 ml izopropiléterből átkristályosítva 7 g 3-[4-metil-pipe-razino-karboniloxi]- 2-(2-kinolil)- 1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 160°. A 3-hidroxi- 2-(2-kinolil> 1-izoindolinont úgy állítjuk elő, hogy lß,6 g , 2-ftálimido-kinolin 500 ml metanollal készült euszpenziójához keverés közben és a hőmérsékletet 15°ion tartva hozzáadunk 2,2 g káliumbórhidridet. A keverést 20°-on 1 óra hosszat folytatjuk, majd az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 25 ml metanollal mossuk. Szárítás után 11,3 g 172° olvadáspontú terméket kapunk. Ezt 400 ml metilénkloridban oldjuk, a kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűre déket felöntjük egy 200 g kovasavgélt tartalmazó, 4,2 cm átmérőjű oszlopra. Ezután 1000 ml metilénkloriddal eluálunk, és az eluátumot kiontjuk. További 6250 ml metilénkloriddal eluálunk, és a kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. így 6,2 g 3-hidroxi-2-(2-kmolil)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 176°. A 2-ftáhmido-kinolin az A.E. Porai-Kosic és munkatársai által leírt [Doki. Akad. Nauk SzSzSzR 16^453 (1937)] módszerrel állítható elő. 2. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 17,4 g 3-hidroxi- 2-(7-klór- 2-kinohl> 1-izoindolinont és 10,05 g 1-klórkarbonil- 4-metilpiperazint használva, 15,6 g 2-(7-klór- 2-kinolil> 3-(4-metil- piperazino-karboniloxi)- 1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 174°. A 203° olvadáspontú 3-hidroxi-2-(7-klór- 2-kinolil)- 1-izoindolinon az 1. példa szerint kálium -bórhidrid és 2-ftálimido- 7-klór- kinolin vizes metanolos közegben 20°-on végzett reakciójával állítható elő. A 2-ftálimido- 7-klór- kinolint úgy állíthatjuk elő, hogy 18,1 g 2-amino- 7-klór- kinolin és 14,9 g ftálsavanhidrid keverékét 330 ml difeniléterben 15 percig visszafolyatás közben melegítjük. A reakciókeveréket 60°-ra hűtjük, és 330 ml izopropilétert adunk hozzá. A kristályosan kivált terméket szűréssel elválasztjuk, majd 150 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 28,2 g 2-ftálimido- 7-klór- kinolint kapunk. Olvadáspontja 227°. A 2-amino- 7-klór- kinolint úgy állítjuk elő, hogy 36,7 g 2,7-diklór- kinolin és 700 ml 16 n vizes ammóniumhidroxid-oldat keverékét autoklávban 125°-on 25 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, majd 120 ml vízzel mossuk. Szárítás után 34 g 115-120° olvadáspontú terméket kapunk. Ezt 150 ml benzolból átkristályosítva 10 g 2-amino- 7-klór-kinolint kapunk. Olvadáspontja 175°. A 2,7-diklór- kinolin az R.E. Lutz és munkatársai által leírt [J. Am. Chem. Soc. 68, 1322 (1946)] módszerrel állítható elő. 3. példa 1,2 g nátriumhidrid (50%-os ásványolajos készítmény) 90 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 7,2 g 3-hidroxi- 2-(7-nitro- 2-kmoíii)- 1-izoindolinon 70 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenzióját, miközben a hőmérsékletet 20° körül tartjuk. A gázfejlődés „megszűnte után a reakciókeverékhez hozzáadjuk 4 g 2