164803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás olefinek katalitikus aszimmetrikus hidrogénezésére
9 164803 10 Keverővel, hőmérővel, adagolóberendezéssel és visszafolyató hűtővel felszerelt reakcióedénybe nitrogénatmoszférában 18,3 rész magnéziumforgácsot, 14 rész dietilétert, és a reakció beindításához szükséges mennyiségű jódot mérünk be. Az elegyhez a reakció beindítása érdekében kevés o-anizil-bromidot adunk, majd az elegybe olyan ütemben adagoljuk 138 rész o-bróm-anizol és 400 rész dietiléter elegyét, hogy a reakcióelegy állandó gyenge visszafolyatását biztosítsuk. A beadagolás után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott elegyhez 74 rész L-jnentil-metü- fenil-foszfinát (tiszta R- vagy tiszta S-izomer) és 450 rész benzol elegyét adjuk. Attól függően, hogy a katalizátort milyen enantiomer előállítására kívánjuk felhasználni, a reakcióban tiszta R- vagy tiszta S-izomert használunk fel. A dietilétert lepároljuk, és a kapott elegyet 64 órán át 78 C-ort tartjuk. A képződött magnézium komplexet ammónium klorid-oldattal elbontjuk, és a terméket benzollal kivonjuk a vizes fázisból. A benzolt lepároljuk, és az olajos maradékot desztilláljuk. A 180-190 C°/0,5 Hgmm nyomáson forró termékfrakciót a mentol-írakció után különítjük el. 60%-os hozammal nyers metü-fenü- o-anizil-foszfinoxidot kapunk. Ha a reakcióben L-mentil- metil-fenil-foszfinát tiszta R-izomerjéből indulunk ki, (o)í,5 = *27° fajlagos forgatóképességű tennéket kapunk. (A termék fajlagos forgatóképességét metanolban határoztuk meg.) Az S-izomerből előállított termék forgatóképessége az előbbi termékével azonos nagyságú, de azzal ellentétes irányú. A kapott terméket az (L) reakcióegyenletben vázolt módon reagáltatjuk tovább. Keverővel, hőmérővel és adagolóberendezéssel felszerelt reakcióedénybe nitrogénatmoszférában kb. 5 C°-on 16 rész triklórszilánt és 100 rész benzolt mérünk be. Az elegyhez 4-6 C°-on 12 rész trietilamin és 50 rész benzol elegyét adjuk. A kapott elegyet 70 C°-ra melegítjük, és 7,5 rész optikailag aktív metil-fenil- o-anizil- foszfinoxid és 30 rész benzol elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 70 C°-on tartjuk, majd 25 C°-ra hűtjük. A reakcióelegyhez a szilicium-komplex elbontása céljából nitrogénatmoszférában, hűtés közben, 25 C°-on 75 rész 20%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk. A szerves fázisból elkülönítjük a képződött metil-fenil- o-anizil-foszfint. Ha a fenti reakcióban (a)íj = »27° fajlagos forgatóképességű vegyületből indulunk Ki, (a)f,s = *41° fajlagos forgatóképességű terméket kapunk. (A vegyületek fajlagos forgatóképességét metanolban határoztuk meg.) A másik enantiomerből előállított termék forgatóképessége az előbbi termékével azonos nagyságú, de azzal ellentétes irányú. 3. példa Metil-ciklohexil- o-artizü-foszfin előállítása A fenti vegyületet az (M) reakcióegyenletben vázolt módon állítjuk elő. 1 literes autoklávba 143 rész (•) -metü-fenil-o-anizil-foszfin-oxidot - a 2. példában ismertetett termék -, 28 rész 5%-os ródium/csontszén katalizátort és 250 rész metanolt mérünk be. Az elegyet keverés közben 75 C°-on, 5,6 kg/cm1 (=800 psi) nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után az elegyből mintát veszünk, és nmr-analizisnek vetjük alá. Az nmr spektrum alapján az (M) reakcióegyenletben vázolt folyamat 75%-ban ment végbe. Az elegyhez további 7,0 rész katalizátort adunk, és 5.6 kgícm2 (= 800 psi) nyomáson 96%-os konverzióig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, w a scűrletet vákuumban lepároljuk a metanolt. A nyers, olajos maradékot 200 rész dibutiléterben felvesszük, és az oldatot 0 C°-ra hűtjük. A kivált kristályokat szűrjük és hexánnal mossuk. 63 rész metil-ciklohexil- o-anizil-foszfin-oxidot kapunk: o.p.: 108-110 C°. A termék metanolban meghatározott fajlagos forgatóképessége: (<*)l? =• 63». Az így kapott foszfin-vegyületet a 2. példában leírt módon triklórszilán és trietilamin elegyével metil-ciklohexü-c-anizil— foszfinná redukáljuk. A folyékony termék metanolban meghatározott fajlagos forgatóképessége: (a)p° = • 98,5°. 5 4. példa a-Benzamido- 3-metoxi- 4-hidroxi-fahéjsav aszimmetrikus hidrogénezése Nyomásmérővel, hőmérővel és fűtőberendezéssel felszerelt hidrogénező készülékbe 25 rész a-benzamido- 4-hidroxi-3-metoxi- fahéjsavat, 186 rész metanolt és 64 rész 5%-os nátriumhidroxid-oldatot mérünk be. A levegő nyomait kiűzzük, és a rendszert 25 C°-on 0,35 kg/cm1 (=50 psi) 15 hidrogénnyomás alá helyezzük. 0,0059 g ródium- 1,5-hexadién- kloridot {Rh(l,5-hexadiénjCl,: J. Am. Chem. Soc. JRJL 217 (1964)] nitrogénatmoszférában 2 ml benzolban oldunk, és az oldathoz 0,0139 g Ometil-fenil- o-anizil-foszfin. 1 1,3 ml benzollal készített ~„ oldatát adjuk. Az elegyen ezután 5 percig hidrogént áramoltattunk át. A kapott katalizátoroldatot hidrogénnel fúvatjuk be az autoklávba. A hidrogénezés azonnal megindul, és 25 C°-on, 0,35 kg/cma (= 50 psi) nyomáson 3-4 óra alatt végetér. A kapott oldat optikai tisztasága 56,4%: azaz a termék 25 78% L-N-benzoil- 3-(3-metoxi- 4-hidroxi-fenil) alaninnátriumsót és 22% D-izomert tartalmaz. A metanolt lepároljuk, és a kapott nátriumsót sósavval semlegesítjük. 95%-os hozammal N-benzoil- 3-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-alanint kapunk. TT. A fenti eljárásban kapott L-izomer benzoil-védőcsoportját, és a fenil-csoport 3-as helyzetéhez kapcsolódó metilcsoportot hidrolízissel lehasítjuk. L-3-(3,4-dihidroxi- fenil) -alanint (L-dopa) kapunk. 35 5. példa 1 Uteres autoklávba 25,0 g a-benzamido- 4-hidroxi-3-metoxi-fahéjsavat, 300 ml metanolt és 0,6 ml 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot mérünk be. Az elegyet 25 C°-on, 0,28 kg/cm2 (=40 psi) hidrogénnyomáson keverjük. Amikor 4U meggyőződtünk arról, hogy a tömítések jól zárnak, az autoklávba zsilipen keresztül, a nyomás csökkentése nélkül kb. 1 ml katalizátor-oldatot (Rh: 0,01%: foszfin: 0,05%) juttatunk. A katalizátor-oldatot a következőképpen állítjuk elő: 45 Nitrogénatmoszférában 0,0050 g ródium- 1,5-ciklohexadiénkloridot 0,33 ml 0,041 g/ml koncentrációjú benzolos metilfenil- o-anizil-foszfin- oldatban oldunk, és az elegy térfogatát metanollal 1 ml-re egészítjük ki. A metil-fenil-o- anizil-foszfin metanolban meghatározott fajlagos forgatóképessége: (a)2 s = 50 *42 °D A reakcióelegyet 1400 fordulat/perc sebességgel keverjük. A hidrogénfelvétel 2-5 perccel a katalizátor beadagolása után megindul, és 2 óra múlva végetér. A metanolt lepároljuk, és a kapott savat 1 mól vizes 55 nátriumhidroxid-oldatban oldjuk. A semleges katalizátort benzollal kivonjuk, és a benzolos oldatból elkülönítjük. A szabad aminosavat tömény sósavoldattal kicsapjuk a lúgos oldatból. 24 g N-benzoil- 3-(3-metoxi- 4-hidroxi-fenil)alanint kapunk. A termék 73% L-izomert és 27% D-izomert gQ tartalmaz. Az L-izomert a 4. példában ismertetett módon hidrolízissel 3-(3,4-dihidroxi-fenil)- alaninná (L-Dopa) alakíthatjuk. 6-20. példa 65 A 4. és 5. példában leírt eljárással egyéb optikailag aktív a-amino savakat állítunk elő. A kiindulási olefin-vegyületeket 5
