164759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szeko-szteroid-vegyületek előállítására

164759 9 10 fint vagy mentüamint alkalmazhatunk, Legcélszerűbbnek az a--metil-benzilamin bizonyult. Különösen előnyös a d-(+)- «-metil-benzilamin, ugyanis e vegyület felhasználásával előállitott sőpárből a kivánt diasztereomer vegyület' (azaz a természetes d-konfiguráciőju szteroidhoz vezető vegyület) a nehezebben odlódő izomer, igy átkristályositással könnyen tisztitható. A diasztereomer-elegy átkristályositásához oldószerként pl. ketonokat, igy acetont, étereket, igy di-izopropil-étert, rövidszénláncu alkanolokat, igy n-butanolt és acetonitrilt alkalmazhatunk. Különösen előnyösnek bizonyult az acetonitril. A B. lépésben a racém vagy optikailag aktiv (Illa) általános képletü hidroxinitrilt vizes bázissal kezeljük, majd azt követő megsavanyitással hidrolizáljuk, és (V) általános képletü laktonná clklizáljuk. Optikailag aktiv (V) általános képletü laktonok előállítása céljából előnyösen a (Illa) általános képletü vegyületek optikailag aktiv félésztereiből indulunk ki, anélkül, hogy a félésztereket előzetesen szabad alkoholokká alakitanánk. _ Az (V) általános képletü laktonokat a C. lépés szerint ugy is előállíthatjuk, hogy a (IV)általános képletü ketonsavakat komplex femhidriddel, pl. nátriumbőrhidriddel redukáljuk, és a kapott terméket megsavanyitjuk. Ezzel az eljárással azonban csak racém (V) általános képletü vegyületek állíthatók elő. Ha optikailag aktiv vegyületeket kivánunk előállítani, a nitrileken keresztül vezető szintézisutat kell alkalmazni. Hangsúlyozzuk, hogy a szteroidok totálszintézisében az optikai antipódoknak egy korai reakciőlépésben végzett szétválasztása az ismert módszerekkel szemben számos előnyt biztosit. Az egyik előny az, hogy a rezolválásra kerülő vegyület csak egy aszimmetriacentrumot tartalmaz, igy könnyen racemizálhatő, vagy szimmetrikus vegyületté alakítható, amely azután ismét visszavezethető a szintézisbe. Igy pl. a (III) általános képletü vegyületek nem kivánt optikai izomer jeit erős savas kezeléssel racemizálhatjuk, ezek a vegyületek ugyanis az aszimmetriacentrumban egy savas, benzil-jellegü hidrogénatomot tartalmaznak. Eljárhatunk ugy is, hogy a nem-kivánt optikai antipódot önmagában ismeretes oxidációs művelettel, pl. krómtrioxid vagy Kaliumpermanganat oldószer felhasználásával (II) általános képletü vegyületekké alakítjuk. Ebben a lépésben aszimmetriacentrumot nem tartalmazó ketonitrilt kapunk, amelyet a szintézisben újból felhasználhatunk. További előnyt jelent, hogy az (V) általános képletü laktonok nem-kivánt antipödjait önmagában ismert módszerekkel a kivánt antipódokká alakithatjuk. Nem áll fenn tehát az az eset, hogy a kapott anyag felét felhasználhatatlanként el kell különiteni, mint az ismert szteroid-totálszintézisek esetében. A D. lépésben az (V) általános képletü laktonokat alacsony hőmérsékleten femhidriddel, pl. diizobutil- aluminiumhidriddel reagáltatjuk, és igy a (VI) általános képletü laktolokat állítjuk elő. Az E. lépésben a (VI) általános képletü laktolokat vinilezőszerekkel reagáltatva a (VII) általános képletü vinildiolokká alakitjuk. Az F. lépésben a (VII) általános képletü vegyületek allil-kötésű hidroxil-csoportját benzil-kötésü hidroxil-csoport jelenlétében oxidálószer, pl. mangándioxid felhasználásával szelektiven oxi-5 dáljuk. R!2H általános képletü vegyületek jelenlétében közvetlenül a (VIII-2) általános képletü addiciós termékekhez jutunk (a nyilt- és zártláncú forma egyaránt képződik). A reakció feltehetően (Vm-1) általános képletü vinilketonok képző-10 désén keresztül zajlik le - ahol R^ jelentése a fenti. Az F. reakciót két lépésben (F' és F" lépés) is végrehajtjuk. Ebben az esetben a (VIII-1) általános képletü vinilketont oxidálőszer-15 rel, pl. mangándioxiddal végzett szelektív oxidációval állítjuk elő a dihidro-vegyületből, majd a vinilketont R^^H általános képletü vegyület addicionáltatásával (VIII-2) általános képletü vegyületté alakithatjuk. 20 Az (V) általános képletü laktonokat közvetlenül is átalakíthatjuk a (VIII-2) általános képletü vegyületekké ugy, hogy a laktonokat vinilezzük, majd a vínilketon közbenső terméket R12

H általános képletü vegyületekkel addicionáltatjuk (D' re-25 akció). Ha a (VIII-2) általános képletü vegyületek előállításához racém (V) általános képletü laktonokat vagy racém (VII) általános képletü vinildiolokat és optikailag aktiv R^H általános képletü 30 aminokat használunk fel, a (VIII-2) általános képletü Mannich-bázisok diasztereomer elegyét kapjuk, amelyből elkülöníthetjük az egyes diasztereomer vegyületeket. A 6R-konfigurációjú diasztereomerekből állíthatók elő a természetes konfigurá-35 cióju szteroidok. A kivánt diasztereomerek elkülönítését és tisztítását önmagában ismert módszerekkel, pl. átkristályositással vagy kromatográfiás utón végezhetjük. Optikailag aktiv aminként pl. az oC-metil-benzilamin, l-( oo -naftil)-etil-40 amin vagy dehidroabietilamin optikai antipódjait alkalmazhatjuk. Egy különösen előnyös eljárásmód szerint a diasztereomer elegyet ásványi savakkal, pl. sósavval, vagy optikailag inaktiv szerves savakkal, pl. oxálsawal képezett addiciós 45 sóik formájában választjuk szét. A (VIII-2) általános képletü vegyületek 2-alkil-cikloalkán-1,3-dionokkal végrehajtott, (Ia-1") általános képletü vegyületekhez vezető kondenzációs reakciója a szteroidok uj totálszintézisének 50 egyik kulcslépése. A kondenzáció (G. reakció) során specifikus sztereokémiái indukció lép fel a jövőbeli szteroidok kritikus C/D gyürükapcsolődási helyein. A kondenzációs termékeknek, azaz az (Ia-1") általános képletü diketonoknak a 2 és 7a 55 (ill. 8a) helyzetben két aszimmetria centrumuk van. E vegyületek ennek megfelelően két racemátot, illetve négy optikai antipódot alkotnak. Azt tapasztaltuk azonban, hogy ha racém (VIII-2) általános képletü vegyületekből indulunk ki, a lehet-60 séges két racemát közül túlnyomó többségben a cisz-konfigurációjú (Ia-1") általános képletü vegyületek képződnek, azaz olyan származékokat kapunk, amelyekben az R1

szubsztituens és az OH csoport egymáshoz képest cisz-helyzetben helyez-65 kednek el. Racém szteroidok előállításához ter-5