164759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szeko-szteroid-vegyületek előállítására
11 164759 12 mészetesen mindkét racemátot felhasználhatjuk. A cisz-konfigurációjú (Ia-1") általános kepletü vegyületek kivánt optikai antipödjait nagy tisztaságban állithatjuk elő pl. ugy, hogy a nyers reakciőterméket átkristályositásnak vagy kromatográfiás kezelésnek vetjük alá. A kondenzációs reakció (G. ill. G' reakció) igen nagy sebességgel megy végbe. Általában elegendő, ha a toluolos reakciőelegyet 1 órán át melegítjük vagy forraljuk. Ezzel ellentétben a benziles hidroxil-csoportot nem tartalmazó triketonok ismert ciklizációs reakciója 7 napot vesz igénybe [H. Smith és mtsai: J. Chem. Soc. 5072 (1963)]. A (VIII) általános kepletü vegyületekben a benziles hidroxil-csoport jelenléte tehát meglepő módon elősegiti az (Ia-1") általános kepletü, a szteroid-szintézisekben kulcsszerepet betöltő közbenső termékek előállitását. Egy különösen előnyös eljárásváltozat szerint az (Ia-1") általános kepletü vegyületeket - az az a kapott reakciőelegyet - észteresitjük. Ebben az esetben (Ia-1'" -cisz) és (Iarl'" -transz) általános kepletü, kristályos észter-vegyületeket kapunk. A képletekben R1 , R 3 , R6' és m jelentése a korábbiakban megadott. Különösen előnyös észt er-származék a p-bróm-benzoát. Az észterképzést önmagában ismert módon végezzük pl. ugy, hogy a hidroxil- vegyületeket bázis, igy piridin jelenlétében karbonsav-halogenidekkel vagy -anhidridekkel reagáltatjuk. A kivánt (Ia-1'" )-cisz) általános képletüésztereket önmagában ismert módon, pl. átkristályositással kUlönithetjük el tiszta állapotban a reakciőelegyből. A tisztitásra különösen akkor van szükség, ha optikailag aktiv szteroidokat kivánunk előállitani. Amint már korábban közöltük, racém szteroidok előállítására a reakciőelegyet további feldolgozás nélkül is felhasználhatjuk. Kivánt esetben az R6' csoportot a tiszt it ott észterből önmagában ismert módon ismét lehasíthatjuk, és igy (Ia-1"-cisz) általános kepletü vegyületekhez jutunk. Előnyösebb azonban az az eljárásváltozat, amely szerint az (Ia-1'" -cisz) általános kepletü vegyületeket az észter-csoport hidrolízise nélkül reagáltatjuk tovább. Azt találtuk, hogy az 5R-konfigurációjú (V) általános kepletü laktonokból kiindulva adott esethen főtermékként a kivánt 7a (8a)S-konfiguráciőju (Ia-l"-cisz) általános kepletü optikailag aktiv vegyületeket kapjuk. A kivánt 13 fi -konfigurációjú szteroidok előállítása során előnyösen az (Ia-1"-cisz) általános kepletü vegyületek antipódjaiból indulunk ki, amelyeket az (V) általános kepletü vegyületek 5R-antipódjaiból állítunk elő. Az (l-l) általános kepletü vegyületeket könynyen átalakíthatjuk a megfelelő (1-2) általános kepletü 1 (i- alkoholokká ill. azok észtereivé vagy étereivé ugy, hogy az l-es helyzetű keto-csoportot hidroxil-csoporttá redukáljuk, majd a hidroxil -vegyületeket kivánt esetben észteresitjük vagy éteresitjük. Az (1-2) általános kepletü vegyületekben R1, R 2 , R 3 , R 4 , R5, R7, R9 és m jelentése a fent megadott. A redukciót korlátozott mennyiségű fémhidrid felhasználásával hajthatjuk végre. Redukálószerként pl. alkálifémbórhidrideket, igy nátriumbórhidridet, alkoxi-helyettesitett alkálifémbórhid-5 rideket, igy trimetoxinátriumbórhidridet, vagy alkoxi-helyettesitett komplex fémhidrideket, igy lítium -aluminium- tri. terc. butoxi-hidridet alkalmazhatunk. A fémhidrldet általában 1 mólekvivalens mennyiségben használjuk fel. A redukciót megfe-10 lelő reakcióközegben, pl. éterben, igy dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, vizben, rövidszénláncu alkanolban, igy metanolban, N, N-di-rövidszénláncu alkil-rövidszénláncu alkanoil-amidokban, igy N, N-dimetilformamidban, vagy aromás ami-15 nokban, igy piridinben hajthatjuk végre. Egyes esetekben a reagensek oldásához segédoldőszerre, pl. benzolra is szükség lehet. A reakció egyéb körülményei nem döntő jelentőségűek. A redukciót általában előnyösen 0 C° és szóbahőmérsék-20 tet közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciőelegy megsavanyitása után a szabad alkoholhoz jutunk. Az alkoholt önmagában ismert módon, pl. karbonsavhalogenidekkel vagy 25 karbonsavanhidridekkel bázikus katalizátor jelenlétében végrehajtott reakcióval észteresithetjük. Bázisként pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, alkálifém-alkoxidokat vagy aminokat, célszerűen tercier aminokat, igy piridint vagy pikolint alkal-30 mázhatunk. A reakciót előnyösen valamely közömbös oldószerben, pl. benzolban hajtjuk végre, a szobahőmérséklethez közel eső hőmérsékleten. Az alkoholokat továbbá önmagában ismert módon a megfelelő éterekké alakithatjuk, pl. ugy, 35 hogy az alkoholokat sav katalizátor jelenlétében olefinekkel, igy izobutilénnel vagy 2, 3-dihidropiránnal reagáltatjuk. Savként pl. ásványi savakat, szerves szulfonsavakat és Lewis-savakat alkalmazhatunk. Az éterképzést előnyösen közömbös 40 szerves oldószerben, szobahőmérséklethez közel eső hőmérsékleten végezzük. Ha reagensként illékony olefineket alkalmazunk, a reakciót célszerűen zárt edényben hajtjuk végre. Az (l-l) általános kepletü diketonokat a megfelelő (1-3) általa -45 nos kepletü 1 /l-hidroxl-loc-szénhidrogén-származékokká, illetve azok 1 ß -észtereivé vagy 1 ß --étereivé alakithatjuk. Az (1-3) általános képletben R2, R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 9 jelentése a fent megadott, és R§ rövidszénláncu alifás szénhidro-50 gén-csoportot jelent. Az egyik eljárásváltozat szerint pl. az 5-keto-csoportot önmagában ismert módon hidrolizálható ketál- vagy enoléter-csoporttá alakítjuk, és a védőcsoportot tartalmazó vegyületet az l-es 55 helyzetben szénhidrogén-magnézlumhalogeniddel, igy metilmagnéziumkloriddal vagy vinilmagnéziumkloriddal vagy szénhidrogén-alkálifém-vegyülettel, igy metillitiummal, nátriumacetiliddel vagy káliumacetiliddel reagáltatjuk. Ezután az 60 5-ös helyzetre felvitt védőcsoportot eltávolítjuk, és igy (1-3) általános kepletü 1-hidroxil-vegyületekhez jutunk, amelyek a megfelelő észter- vagy éter-származékokká alakithatók. Ha az (Ia-1) vagy (Ic-1) általános kepletü vegyületekben-OR" észter-65 csoportot jelent, és az észter-csoport a fent is-6
