164759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos szeko-szteroid-vegyületek előállítására
3 164759 4 Mint arra a leírásban utalunk, meglepő és a totál-szintézis szempontjából nagyjelentőségű, hogy a találmányunk szerinti kondenzációs reakció sztereospecifikus és a két lehetséges racemát közül szinte kizárólag csak az egyik képződik. A leirásban és az igénypontsorozatban a "szénhidrogén" kifejezésen 1-20 szénatomos, egyértékü alifás vagy aromás szénhidrogén-csoportot értünk. A szénhidrogén-csoportokkal kapcsolatban használt "alifás" megjelölés" telitett és telitetlen csoportokra, azaz alkil-, alkenil- és alkinil-csoportokra vonatkozik. Amennyiben egyebet nem közlünk, az "alkil" megjelölésen 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazóláncu telitett szénhidrogén-csoportokat értünk. Az alkenil- és alkinü-csoportok 2-20 szénatomos, egy vagy több kettős -vagy hármas-kötést tartalmazó gyökök lehetnek. A "primer alkil-csoport" megjelölésen olyan gyököket értünk, amelyekben a vegyértékkötés legalább két hidrogénatomot hordozó szénatomhoz kapcsolódik. Az "alifás hidrokarbilén" megjelölésen két szabad vegyértékkel rendelkező egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogén-csoportokat értünk. Az "arilén" megjelölés kétvegyértékü aromás szubsztituensekre vonatkozik. Az "acil" megjelölésen 1-18 szénatomos szénhidrogén-monokarbonsavakből származtatható gyököket értünk. A "rövidszénláncu" megjelölés azt jelenti, hogy az illető csoport 1-8 szénatomot tartalmaz. A "rövidszénláncu" csoportok közül példaként a metil-, etil-, butil-, tercier-butil-, hexil-, 2-etil-hexil-, vinil-, butenil-, hexinil-, etinil-, etilén-, metilén-, formil-, acetil-, vagy 2-fenil-etil-csoportot emiitjük meg. A szerkezeti képletekben a kihúzott vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens ß -helyzetben kapcsolódik a gyürüs vegyülethez, mig az öC -helyzetben kapcsolódó szubsztituenseket szaggatott vonallal jelöljük. A hullámos vonal azt jelenti, hogy a szubsztituens o< - és (3 -helyzetben egyaránt kapcsolódhat a gyűrűhöz. Amennyiben egyebet nem közlünk, az R szubsztituens ß -helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz, és a példák szerint előállított vegyületek racém elegyek. Az (I) általános képletü vegyületek közé tartoznak az (la), (Ib), (Ic), (Ia-1), (Ib-1) és (Ic-1) általános képletü származékok - a képletekben a szubsztituensek jelentése egyezik a korábbiakban megadottakkal. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R3 metil-csoportot és Z karbonil-csoportot vagy ß -hidr oxi-metilén-csoportot jelent. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint ugy állítjuk elő, hogy valamely (VIII-1) vagy (VIII-2) általános képletü vegyületet - ahol R3 jelentése a fenti, és Rl2 klóratomot, brőmatomot, jődatomot, hidroxil-csoportot, 1-8 szénatomos alkoxi-csoportot, egy vagy két 1-8 szénatomos szénhidrogén-csoporttal helyettesitett amino-csoportot jelent, egy (XV) képletü vegyülettel reagáltatunk, és kivánt esetben a kapott (Ia-1") általános képletü termékekben a metil-csoporttal szomszédos karbonil csoportot \ ^OR7 /C ^R8 képletü csoporttá alakítjuk - ahol R7 és R° jelenig tése a fenti -, és/vagy kivánt esetben az (la"') általános képletü vegyületek hidroxil-csoportjának észteresitésével (la'" ) általános képletü vegyületeket állítunk elő - ahol R3 és Z jelentése a fenti, és R° 1-8 szénatomos acil- vagy aroil-csoportot J0 jelent -, és/vagy kivánt esetben az (la') általános képletü vegyületeket erős sav katalizátorral kezelve (Ib) általános képletü vegyületekké alakítjuk - ahol R3 és Z jelentése a fenti -, és kivánt esetben az (la') általános képletü vegyületeket egy j5 mőlekvivalens hidrogén felvételéig katalitikusan hidrogénezve (Ic') általános képletü vegyületekké alakitjuk - ahol R3 , R 6 és Z jelentése a fenti. Az (X) általános képletü vegyületek előállítása - ahol R3 és Z jelentése a fenti - oly mő-20 don történik, hogy az (Ib) általános képletü vegyületeket egy mőlekvivalens hidrogén felvételéig katalitikusan hidrogénezzük. A (XI) általános képletü vegyületeket (ahol R3 és Z a fenti jelentésű) az (la') vagy (Ib) álta-25 lános képletü vegyületekből állithatjuk elő - a képletekben R 3 R6 és Z jelentése a fenti - ugy hogy a kiindulási anyagokat hidrogénátvlvő katalizátor jelenlétében két mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. 30 A (XIV) általános képletü vegyületek oly módon állithatők elő, hogy az (Ic') általános képletü vegyületeket - ahol R3, R6 és Z jelentése a fenti - erős savakkal reagáltatjuk. Az (I) általános képletü vegyületek racém 35 vagy optikailag aktiv, gyógyászatilag értékes szteroidok többlépéses sztereospecifikus totálszintézisének közbenső termékei. A szintézis során az izomerek arányát uj aszimmetrikus indukció utján szabályozzuk. A szintézis különösen alkalmas 40 aromás A-gyürüvel rendelkező szteroidok előállítására. A találmány szerinti eljárással az (Ia-1') általános képletü, racém vagy optikailag aktiv vegyületeket - ahol R3 és R^ jelentése a fenti -45 könnyen hozzáférhető és viszonylag olcsó kiindulási anyagok felhasználásával állithatjuk elő. Az (Ia-1') általános képletü vegyületek egyik előnyös szintez is módja szerint pl. 3-(m-alkoxi-benzoil)-propionitrilekből vagy a megfelelő karbon-50 savakból indulunk ki. Ezek a kiindulási anyagok általánosan ismert vegyületek. Az kiindulási anyagokat az ismert vegyületekhez hasonlóan a megfelelő m-alkoxi-acetofenonokból állithatjuk elő. Az (Ia-1") általános képletü vegyületek elő-55 állitási eljárását az I. reakciővázlaton ismertet-. jük. A képletekben R3 és Rl2 jelentése a korábbiakban megadott. Az I. reakcióvázlat egyes lépéseinek végrehajtását az 1. táblázatban ismertetjük. 60 Az A. lépésben a (II) általános képletü ketonitrileket komplex fémhidrides, pl. nátriumbőrhidrides redukcióval alakitjuk át a (III) általános képletü hidroxinitrilekké. Ha végtermékként a természetes d-konfigu-65 rációnak megfelelő optikailag aktiv szteroidokat 2
