164741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3- alkanoiloximetil-CEF-3-EM-4-karbonsav-1- szulfoxidészterek előállítására

3 164741 4 porttal helyettesitjük. Flynn például a 3 218 318' lajstromszámú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban a II képletü vegyületet irja le, amelyet cefalotinkéut ismernek. Ez széles körben elfogadott és kereskedelmileg hozzáférhető antibiotikum. Jelenleg azonban korlátozott módszerek állnak rendelkezésre alkanoiloxi-csoport bevitelére a cefalosporin mag 3-helyzetébe. Ennek eredményeként a legtöbb 3-alkanoiloximetil-cefalosporin vegyületet olyan vegyületekből vezetik le, amelyek valamely 3-alkanoiloximetil~csoportot már tartalmaznak. Flynn például azt irja, hogy a (II) képletü cefalotint 7-aminocefalosporánsav (III) acilezésével állította elő, amelyet viszont cefalosporin C -bői vezethetünk le. Ez, mint ismeretes, a IV képlettel jellemezhető. Ezenfelül a cefalosporin C fermentációs előállítása során - a 3 093 638 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban leirt ismert módszerek szerint - a reakciőelegy a kívánt cefalosporin C reakciőterméken kívül általában 10 - 18% mennyiségben dezacetilcefalosporin C-t tartalmaz (V képletü vegyület), és igy nem képes teljes menynyiségében a kívánt alkanoiloxi-csoport felvételére, a 3-alkanoiloximetil-csoport kialakításánál. A találmány szerint uj és javított eljárás során valamely VI általános képletü 7-acilamido-3-hidroximetil -cef -3-em-4-karbonsav-szulfoxid-észtert - e képletben R és R^a fent megadott - valamely VIII általános képletü karbonsavanhidríddel reagáltatunk savas vagy bázisos körülmények között; e képletben R2 jelentése a fent megadott. így a találmány szerinti eljárás uj módszert biztosit az exociklusos hidroximetil-csoportból az alkanoiloxime -til-csoport kialakítására a 7-acilamido-dezacetilcefalosporin - szulfoxidok 3-helyzetében, anélkül, hogy a kettőskötés izomerizálódása következnék be a cef-3-ém-vegyületekből cef-2-em-vegyületekké az ismert cefalosporin tipusu antibiotikumok előállítása során. Savanhidridként bármely 4-10 szénatomot tartalmazó alkánkarbonsavanhidrid használható, igy R„ jelentése például metil-, etil-, propil-, izopropil,- butil-, vagy izobutilcsoport lehet. Mint fentebb jeleztük, a találmány szerinti eljárást előnyösen valamely savas vagy bázisos katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Savas katalizátorként előnyösen szervetlen nem-oxidáló savakat, például perklőrsavat, kénsavat vagy foszforsavat alkalmazunk. Bázisos katalizátorként gyakorlatilag bármilyen szerves bázist,' előnyösen valamely tercier bázist használhatunk. Ilyen megfelelő bázisos katalizátor a piridin, piperidin, morfolin, trietilamin, valamint számos, más, a szakember számára ismert bázis. A reakciót előnyösen valamely inert szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre, különösen akkor, ha a fent felsorolt savas katalizátorok valamelyikét használjuk. Bázisos katalizátor esetében azonban oldószert alkalmazni nem szükséges, a bázisos katalizátor maga szolgálhat oldószerként. Célszerűen olyan oldószert alkalmazunk, amely a reagensekkel és a termékekkel szemben közömbös.Ilyen oldószerek például a következők: etilénklorid, kloroform,. dioxán, dimetilformamid, alifás éterek, például dietiléter, alifás ketonok, például aceton, metiletilketon stb., alifás karbonsavészterek, etilacetát, izopropilacetát, metilizoamilacetát stb., valamint 5 számos más vegyület. A reakciőhőmérséklet nem kritikus, és tág határok között változtatható. Általában a szobahőmérséklet megfelelő, bár magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletek is alkalmazhatók kívánt esetben. Jő eredmények elérésére a reakció-10 hőmérsékletet -10 és 100 C, előnyösen 0 és 30 °C közötti tartományban kell beállítanunk. A 7-acilamido-csoport nem lép reakcióba, igy ezeknek a csoportoknak a jellege nem befolyásolja a reakció menetét. 15 A 7-acilamido-csoport R^ -Cl^-CO-csoportja a VII általános képletü vegyületben például a fenilacetil-, béta-fenil-propionil-, vagy gamma-fenil-butiril-, acetil-, propionil-, terc-butoxikarbonil, terc-butoxiacetil-, etoxiacetll-, fenoxiacetil vagy 20 fenoxikarbonilcsoport lehet. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható előnyös kiindulási anyag a 7-fenoxiacetamido-3--hidroximetil -cef -3- em-4-karbonsav-1 -oxid-terc-butil észter. 25 A találmány gyakorlatában használható kiindulási anyag ezenkívül például a 7-benzamido-3-hidroximetil- cef-3-em-4-karbonsav-1 -oxid-terc-butilészter. Ezek a kiindulási anyagok többféle módon állitha-30 tók elő. Például valamely 7-acilamino-3-dezacetilcefalosporánsav 4-karboxilcsoportja észterezhető, majd ezt követően egy szerves peroxi-vegyülettel -például perecetsavval, meta-klórperbenzoesavval valamely szerves peroxiddal-ismert módon oxidál-35 hatő a megfelelő szulfoxid képzésére. Egy másik megoldás szerint a savat először szulfoxiddá oxidáljuk, majd észterezzük a 7-acilamido-3-dezacetilcefalosporin-szulfoxid észter kialakítására. A találmány szerint előállított vegyületek hasz-40 nos intermedierek értékes cefalosporin-antibiotikumok előállítására. Igy például a 3 218 318 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leirás szerinti eljárást alkalmazva a keletkezett VII általános képletü vegyületek - ahol R, R^ és R2 a fent meg-45 adott - cefalosporin C^ antibiotikumokká alakíthatók át vizes oldatban egy tercier amin, például piridin feleslegével forralva visszafolyatás közben. Szükség lehet arra, hogy a találmány szerint előállított vegyületekben a 7-acilamino-csoportokat el-50 távolítsák. Ez önmagában ismert mődon történik. További alkalmazási lehetőség például, hogy a dezacetilcefalosporin C, amely melléktermékként keletkezik a cefalosporin C fermentációval való előállítás során, oxidáció és észterezés után a talál-55 mány szerint acilezhető, a -3-aciloximetil csoport kialakítására. Ezen termékben a 7-acilamido-csoport dezacilezhető a megfelelő 7-aminocefalosporin keletkezése közben, amely viszont reacilezhető valamely 60 fenti VII általános képletü, tetszés szerinti cefalosporin antibiotikum előállítására. Egy másik megoldás szerint a fenti, az előzőkben kiindulási anyagként alkalmazott dezacetilcefalosporin 7-acilaminocsoportja dezacilezhető, majd a karbonsavanhid -65 riddel való reagáltatás, tehát a 3-aciloximetil cso-2