164731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált-amidoxim-O-karbamátok előállítására
3 164731 4 d) a fenoxibenzamin |N-(2-klóretil)-N-(l-metil)-2-fenoxietil)benzilamin] és más alfa-ad rener g blokkoló szerek, amelyek ortosztatikus hipotenziót okoznak; e) a guanetidin [2-(oktahidro-l-azocinil) etifjguanidin) és más adrenerg neuron blokkoló, valamint katekolamin csökkentő szerek, amelyek szexuális impotenciát és egyéb nemkívánatos effektusokat okoznak. Néhány vegyület hatásos egyes személyeknél, másoknál nem, néhánynak igen drága az előállítása, igy kiterjedten nem alkalmazható. Következésképpen továbbra is igény van sokkal hatásosabb és olcsóbbvérnyomáscsökkentőszerekre, amelyeknek nincs vagy csak csekély nemkívánatos mellékhatásai vannak. A találmány szerinti eljárással készült uj N-alkil-amidoxim-O-karbamátok kielégitik a fent hivatkozott igényt. Az eljárásban egy III általános képletü megfelelő hidroximoil-kloridot egy IV általános képletü aminnal reagáltatunk, (1. reakcióséma), majd a kapott N-al kii a midoxi mot egy V általános képletü izocianáttal (2. reakcióséma) vagy egy VI általános képletü karbamoil-kloriddal (3. reakcióséma) hozzuk össze, igy a kivánt I általános képletü N-alkilamidoxim-O-karbamátot kapjuk. Az I, III, IV, V és VI általános képletekben R jelentése 3-10 szénatomos alkilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R^ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R és R jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, azzal a korlátozással, hogy R3 és R* szénatomjainak száma együttesen legfeljebb 3. A Takács és Harsányi [Ber. 103, 2330-2335 (1970)] által leirt szintézis változat csak korlátozottan alkalmas N-monoszubsztituált-amidoximok előállítására. A leghatékonyabb vérnyomáscsökkentő hatásuk miatt a találmány szerinti uj N-alkilamidoxim-O -karbamátok közül előnyösek azok, ahol R jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport; R! jelentése metil- vagy etilcsoport; R3 jelentése metilcsoport; R^ és R1 * jelentése pedig hidrogénatom; de különösen előnyösek az N-metilheptanamidoxim-0-(metilkarbamát)és az N- metilheptanamidoxi m- O- karbamát. A találmány szerinti uj N-alkilamidoxim-O-karbamátok győgyászatilag elfogadott, akár szerves, akár szervetlen savakkal képezett addiciós sói ugyancsak alkalmazhatók hatékony vérnyomáscsökkentő szerként. A megfelelő, gyógyászatilag elfogadott savak közül példaként megemlitjuk a sósavat, foszforsavat, ecetsavat, propionsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, adipinsavat, ciklohexilszulfaminsavat, paratoluolszulfonsavat, metilszulfonsavat és a kénsavat. A sók előnyösen az N-alkilamidoxim-O-karbamát megfelelő nemvizes oldószerben készitett oldatának a kivánt savval történő semlegesítése utján állíthatók elő. Előnyösen az oldószerben a szabad karbamát jól oldódik, a só nem, igy a só kiválik és szűréssel kinyerhető. Valamennyi amin, aldoxim, izocianát és karbamoil-haloid, amely a találmány szerinti eljárásban az uj, I általános képletü vegyületek előállításához szükséges a kereskedelemben hozzáférhető vagy a szakmában ismert módon könnyen beszerezhető anyagokból előállítható. A kiindulási hidroximoil-kloridokaldoximok klórozásával készíthetők, például Piloty és társai [Ber., 35, 3101 (1902)], ill. M.H. Benn [Can. Jr.Chem., 42, 2393 (1964)] által leirt módon. Példaként ismertetjük a heptanohidroximoil-klorid előállítását (4. reakcióséma): 29,2 g n-heptaldoxim 300 ml kloroformban készült oldatát 0°C-ra hűtjük le. A lehütött oldatot egy órán át klórozzuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajat éterben oldjuk, szűrjük és bepároljuk. 35 g cim szerinti savkloridot kapunk termékként nyers olaj alakjában. A reakcióban az n-heptaldoxim helyett az I.táblázat 1. oszlopában felsorolt vegyületeket alkalmazva a 2. oszlopban szereplő vegyületeket kapjuk. I. táblázat 1.' Kiindulási anyag 2. Termék butanaldoxim butanohidroximoil-klorid pentanaldoxim pentanohidroximoil-klorid hexanaldoxim hexanohidroximoil-klorid Az amidoxim előállítására szolgáló 1. reakcióséma szerinti reakciót előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten protonmentes oldószerben hajtjuk végre. A megfelelő oldószerek közül példaként megemlítjük a benzolt, kloroformot, dimetilszulfoxidot, tetrahidrofuránt és dietílétert. Gyakorlatilag hasznos, ha a reakciós közeg sztöchiometrikus mennyiségű protonakceptort tartalmaz a reakcióban felszabaduló sósav megkötésére. A protonakceptor például lehet a HNR^-R általános képletü amin feleslege vagy bármely megfelelő tercier amin, mint például piridin, trietilamin, tributilamin, N,N-dimetilanilin és hasonlók. Egyéb protonakceptorok közül példaként megemlitjuk a bázikus anioncserélő gyantákat, alkálifém-karbonátokat, -hidroxidokat stb. Példaként ismertetjük az N-metilheptanamid-oxim előállítását (5. reakcióséma): 17,5 g heptanohidroximoil-klorid 100 ml éterben készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 150 ml metilaminhoz keverés közben. Az illékony anyag elforr, a maradékot éterrel extraháljuk és az étert elpárologtatjuk. A maradékot éter-petroléterből át -kristályositva 5,2 g N-metilheptanamidoximot kapunk, op.: 82-83°C. A reakció más alkanamidoximok előállítására is alkalmas. Igy a II. táblázat 1. oszlopában felsorolt hidroximoil-kloridokat a 2. oszlopban felsorolt aminokkal reakcióba hozva a 3. oszlopban . feltüntetett amidoximokat kapjuk. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
