164716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anilinobenztiazolok előállítására

5 164716 6 A kisérleti állatokon végzett vizsgálatok eredménye azt mutatja, hogy az I általános képletü vegyületek kedvezőbb gyógyászati hatást mutatnak, mint a kémiailag rokon vegyületek, ideértve a 2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilino]-benzoxazol vegyületet, (amit az 1 153 647 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leirás antidepressziós hatással rendelkező vegyületként ismertet), a 2-J4-(2-dietilaminoetoxi)-anilino]-benzotiazolt (amit az 1 034 538 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leirás hipokoleszterolémiás hatással rendelkező vegyületként ir le), és az anilino-benzotiazol származékokat, amelyeket az 1 153 648 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leirás ismertet. Ez utóbbi szabadalmi leirás az antidepressziős hatással rendelkező X általános képletü anilinobenzotiazol származékokat ismerteti, ahol Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluormetil-, alkoxivagy nitrocsoport, R2 és R, jelentése azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, /j-bidroxietil- vagy benzilcsopört, azzal a kivétellel, hogy ha Rj jelentése hidrogénatom, R2 és Rg jelentése nem lehet egyidejűleg rövidszénláncu alkilcsoport, továbbá -NR2R3 jelentése piperidino-, morfolino- vagy 4-metilpiperidinocsöpört. Az I általános képletü vegyületek jelentékeny gyógyászati hatással rendelkeznek, amit a továbbiakban antireserpin hatással jelölünk. A reserpin okozta hipotermiát megszüntetik, ugyanakkor csak igen kis mértékű mellékhatást mutatnak. Az I általános képletü vegyületek tulajdonságainak ez a kedvező kombinációja biztositja a fentiekben emiitett kiváló gyógyászati hatást. A 2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilinq]-benzoxazol, amely vegyület antireserpin hatás tekintetében az I általános képletü vegyülethez hasonló patkányoknál és nyulaknál, jelentős teratogen hatást mutat. Ugyanakkor az összehasonlitó vizsgálatokban azonos dózisban alkalmazott I általános képletü vegyületek (az R helyében hidrogénatomot tartalmazó I általános képletü vegyületet patkányokon, az R helyében metoxicsoportot tartalmazó I általános képletü vegyületet patkányokon és nyulakon vizsgálva) nem mutattak teratogen hatást. Az I általános képletü vegyületek kedvezőbb hatással rendelkeznek, mint a 2-J4-(2-dietilaminoetoxi)-anilino]-benzotiazol. Ez a vegyület kedvezőtlenül magas, amfetaminhoz hasonló CNS stimuláló hatással rendelkezik (macskákon a vegyület az amfetaminhoz hasonló sztereotip reakciókat vált ki). Ezzel szemben az I általános képletü vegyületek az összehasonlító vizsgálatok során azonos dózisban nem váltottak ki a fentiekhez hasonló amfetaminszerü sztereotip reakciókat. A fent emiitett vegyülethez hasonlóan amfetaminszeru sztereotip reakciókat vált ki macskákon az azonos dózisban alkalmazott 2-J4-(2-piperidin-l-il-etoxi)-anilinö]-benzotiazol is, amely vegyületet az 1 153 648 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leirás ismerteti. Ez a vegyület szintén rendelkezik antireserpin hatással. Az 1 153 648 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leirásban ismertetett többi vegyület az I általános képletü vegyületeknél alacsonyabb antireserpin hatással rendelkezik. A találmányt az alábbi példák illusztrálják. 1. példa ' (A) 4-(2-Klóretoxi)-anilin. 1 084 g 4-(2-hidroxietoxi)-acetanilid, 2,08 liter kloroform és 144 ml dimetilformamid elegyét keverjük, majd 45 perc alatt jeges hűtés közben 475 ml tionilkloridnak 720 ml kloroformmal készült oldatát adagoljuk be. Ezt követően az oldatot 2 és fél óra hosszat visszafolyatő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomás alatt 1-2 liter kloroformot ledesztillálunk. A maradékot 5,6 liter vizzel higitjuk, majd melegités közben a maradék kloroformot elűzzük. Az elegyhez 5,42 liter koncentrált sósavat adunk, majd 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A még forró oldatot leszűrjük, a szürletet hűtjük és a kicsapódó sósavas sót elkülönítjük. A kapott 938 g sót 60°C-on 7,5 liter vízben feloldjuk, majd keverés közben ammónia oldattal (sűrűség: 0,88) kezeljük. A csapadékot a lehütött elegyből szűréssel elkülönítjük, vizzel mossuk majd szárítjuk. Az ily módon kapott cim szerinti vegyület olvadáspontja 91-92 °C. Hozam: 790 g. (B) 5-Metoxi-2-|4-(2-klóretoxi)-anilinqJ-benzotiazol 1105 g 5-metoxi-2-metilszulfonilbenzotiazol, 780 g 4-(2-klóretoxi)-anilin és 5 liter toluol elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben a vizet egyidejűleg eltávolítjuk. További 156 g 4- (2-klőretoxi)-anilint adva az elegyhez, a forralást 4 óra hosszat folytatjuk. Az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, mintegy 3 liter etanollal mossuk, majd szárítjuk. Az ily módon kapott cim szerinti vegyület olvadáspontja 176-178°C. Hozam: 1290 g. (C) 5-Metoxi-2-J4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)- anilinoj-benzotiazol 200 g 5-metoxi-2-J4-(2-klóretoxi)-anilino]-benzotiazolt, 144 ml pirrolidint és 1 liter 2-metoxietanolt visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat forralunk. Az elegyet gőzfürdőn csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot mintegy 2 n sósav oldatban oldjuk. Az oldatot etilacetáttal mossuk, 40%-os nátriumhidroxid oldattal lugositjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformot vizzel mossuk, magnéziumszulfáttal száritjuk, majd aluminiumoxiddal töltött oszlopon engedjük át. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk, majd az egyesitett kloroformos oldatokat bepároljuk. A maradékot 2--metoxi-etanolból átkristályositva, megkapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 167-168°C. Hozam: 182 g. Fentiek szerint eljárva állitjuk elő a 2-|4-(2--pirrolidin-l-il-etoxi)-anilino]-benzotiazolt. op.: 135,5-137°C, valamint a közbenső termékként alkalmazott 2 - [4 - (2 - kló ret oxi)- anilinol- benzotiazolt. op.: 173-174°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3